Roteiro de Tratamento do Alzheimer em 2025: Da Prevenção à Demência Grave

A doença de Alzheimer (DA) afeta dezenas de milhões de pessoas em todo o mundo, e o US National Alzheimer's Project Act de 2011 estabeleceu como meta o desenvolvimento de tratamentos eficazes até 2025. Esta revisão, escrita por neurologistas da Brown University e da National Yang Ming Chiao Tung University, argumenta que essa meta foi substancialmente alcançada — com ressalvas importantes — e apresenta um roteiro clínico para a era atual do tratamento.

O arco histórico do tratamento da DA começou com a aprovação da tacrina pela FDA em 1993, o primeiro inibidor da colinesterase (ChEI), que estabeleceu o modelo para os ensaios clínicos sobre DA, incluindo critérios diagnósticos padronizados, a Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS) e a Clinical Global Impression of Change. Outros três ChEIs (donepezil em 1996, rivastigmina em 2000, galantamina em 2001) e a memantina (2003) se seguiram. Esses agentes proporcionam benefício sintomático e estabilização funcional, mas não alteram a patologia subjacente.

A mudança fundamental ocorreu com o desenvolvimento dos rastreadores de PET para amiloide (surgidos por volta de 2012) e a subsequente identificação do estágio inicial da DA como a janela terapêutica ideal. Esse processo culminou na aprovação pela FDA do lecanemab (2023) e do donanemab (2024), anticorpos monoclonais que eliminam as placas de amiloide e comprovadamente desaceleram o declínio cognitivo no comprometimento cognitivo leve (CCL) e na demência leve quando confirmados por biomarcadores. A revisão apresenta uma figura conceitual mostrando que a demência leve por DA não tratada progride para demência grave em aproximadamente 3 anos; os ChEIs prolongam a função cognitiva adequada para 5 a 8 anos; a adição de terapia antiamiloide ao ChEI pode estender esse período ainda mais para 5 a 10 anos, com a perspectiva de que futuros agentes modificadores da doença sustentarão uma cognição quase normal em indivíduos pré-sintomáticos.

Um novo framework diagnóstico de seis estágios, publicado em 2024, fundamenta o planejamento terapêutico: Estágio 1 (assintomático, biomarcador positivo), Estágio 2 (declínio cognitivo subjetivo com testes normais, porém biomarcadores positivos), Estágio 3 (CCL), Estágio 4 (demência leve), Estágio 5 (demência moderada), Estágio 6 (demência grave). Existem terapias aprovadas pela FDA para os Estágios 3 a 6. Ensaios clínicos antiamiloide e antitau estão ativamente recrutando participantes nos Estágios 1 e 2. Biomarcadores plasmáticos como p-tau217 e Aβ42/40 oferecem um complemento escalável e custo-efetivo aos ensaios de PET e do líquido cefalorraquidiano (LCR) para estadiamento, particularmente em contextos com recursos limitados. Diversos agentes direcionados ao tau (semorinemab, zagotenemab, BIIB080) estão em fase de ensaios clínicos, mas nenhum foi aprovado até o momento.

Além da farmacologia, a revisão enfatiza o cuidado multimodal e personalizado: exercício aeróbico, treinamento cognitivo, manejo dos fatores de risco vascular, otimização dietética e suporte estruturado aos cuidadores. Essas intervenções são particularmente relevantes para os Estágios 1 e 2, nos quais não existem medicamentos aprovados. Os autores reconhecem barreiras significativas de acesso — o PET de amiloide e os biomarcadores do LCR continuam sendo caros e dependentes de infraestrutura em muitas regiões — e ressaltam que otimizar o uso convencional de ChEI/memantina e ampliar o acesso ao diagnóstico básico são imperativos globais, paralelamente à implementação das imunoterapias de ponta.