Perda Relacionada à Idade de Macrófagos Associados a Nervos Impulsiona a Inflamação do Tecido Adiposo

A inflamação crônica de baixo grau — "inflammaging" — é uma marca registrada do envelhecimento e um fator impulsionador das doenças relacionadas à idade. O tecido adiposo visceral (TAV) é uma das principais fontes dessa inflamação, e os macrófagos do tecido adiposo (ATMs) são atores centrais nesse processo. No entanto, até recentemente, as identidades moleculares precisas dos distintos subconjuntos de ATMs e como eles se modificam ao longo da vida permaneciam pouco compreendidas — em parte porque os métodos convencionais de isolamento não conseguem distinguir macrófagos verdadeiramente residentes no tecido das células imunes circulantes retidas na densa vasculatura do tecido.

Este estudo utilizou a marcação intravascular (iv) com anticorpos para excluir células mieloides circulantes, possibilitando o isolamento preciso de macrófagos F4/80+CD11b+ genuinamente residentes no TAV de camundongos jovens (2 meses) e idosos (22 meses), de ambos os sexos. O sequenciamento de RNA em massa confirmou que as populações de macrófagos residentes e circulantes são transcricionalmente distintas — as células residentes regulam positivamente genes de apresentação de antígenos e de matriz extracelular, enquanto as células circulantes mantêm assinaturas de migração transendotelial. O sequenciamento de RNA em célula única de quase 15.000 macrófagos residentes revelou 13 clusters biologicamente significativos, incluindo macrófagos associados a vasos (VAMs), macrófagos associados a lipídios (LAMs), macrófagos associados a interferon (IAMs), macrófagos associados a nervos (NAMs) e um subconjunto recém-descrito de macrófagos associados ao envelhecimento CD38+ (AAMs), que surgiu exclusivamente em animais idosos.

As alterações mais notáveis relacionadas à idade incluíram a depleção de VAMs, a expansão de LAMs e o surgimento de AAMs com um perfil transcricional pró-inflamatório. De modo crítico, os NAMs CD169+CD11c− — enriquecidos próximos a fibras nervosas simpáticas no tecido adiposo — diminuíram substancialmente com o envelhecimento. Para testar a função dos NAMs, a equipe utilizou camundongos transgênicos CD169-DTR para depletar seletivamente células CD169+. A depleção em camundongos idosos causou um aumento expressivo na produção de citocinas inflamatórias e comprometeu a lipólise em resposta à estimulação adrenérgica, indicando resistência às catecolaminas. Isso sugere que os NAMs normalmente degradam o excesso de catecolaminas próximo aos terminais nervosos, prevenindo a dessensibilização induzida por superestimulação e preservando a capacidade de mobilização de gordura.

O estudo também revelou diferenças específicas ao sexo na composição dos ATMs, com alguns subconjuntos apresentando abundância com viés sexual, e demonstrou que o declínio dos NAMs é uma característica conservada do envelhecimento, e não um artefato de qualquer condição experimental isolada. A validação ortogonal por citometria de fluxo multiparamétrica confirmou os achados do sequenciamento em célula única, reforçando a confiança nas identidades dos subclusters.

Esses achados posicionam os NAMs como um subconjunto de macrófagos especializado e funcionalmente crítico, que integra a regulação neuroimune e metabólica no tecido adiposo. A sua perda relacionada à idade pode ser um mecanismo fundamental pelo qual o tecido adiposo transita de um estado homeostático para um estado inflamatório durante o envelhecimento, contribuindo para a disfunção metabólica e o inflammaging sistêmico.