Modelagem Metabólica por IA Identifica Dois Medicamentos que Combatem Múltiplos Vírus

A pandemia de COVID-19 expôs uma lacuna crítica na infraestrutura global de saúde: a ausência de antivirais de amplo espectro prontos para uso, capazes de conter patógenos novos antes que vacinas possam ser desenvolvidas. Este estudo aborda essa lacuna desenvolvendo um pipeline computacional que prevê alvos metabólicos do hospedeiro passíveis de intervenção farmacológica e essenciais para a replicação viral em múltiplos vírus de RNA.

A equipe expandiu a reconstrução metabólica do genoma humano em escala Recon 2.2 para incluir reações de biomassa vírus-específicas, representando os componentes moleculares consumidos durante a replicação viral. Dados de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-Seq) de pacientes com COVID-19 foram pré-processados com os algoritmos StanDep e fastcore para gerar modelos metabólicos específicos ao contexto para tipos celulares individuais. A análise de balanço de fluxo (FBA) foi então aplicada para prever a capacidade de cada célula de produzir vírions e para identificar nocautes enzimáticos que comprometem seletivamente a replicação viral sem prejudicar a viabilidade da célula hospedeira.

Ao aplicar esse fluxo de trabalho a dados de pacientes com SARS-CoV-2, os modelos revelaram uma notável regulação positiva sistêmica das vias metabólicas em células do trato respiratório superior — mesmo em células não ativamente infectadas —, sugerindo que a infecção viral reprograma células vizinhas para se tornarem mais permissivas à replicação. Células ciliadas e secretoras apresentaram aumentos de 2 a 3 vezes na capacidade prevista de replicação viral. Esse efeito foi amplificado em pacientes com doença grave. Ao expandir a análise para os vírus influenza A e dengue, a equipe identificou um conjunto conservado de alvos metabólicos enriquecido com parceiros de interação vírus–hospedeiro já conhecidos, validando a relevância biológica das previsões computacionais.

Dois inibidores foram priorizados para validação experimental. A fenformina, uma biguanida que inibe a NADH:ubiquinona oxirredutase (complexo I mitocondrial), suprimiu a replicação do SARS-CoV-2 e do vírus da dengue em cultura celular e demonstrou eficácia antiviral in vivo em um modelo de infecção por SARS-CoV-2 em hamsters sírios. A atpenina A5, que bloqueia a succinato desidrogenase (complexo II da cadeia de transporte de elétrons), inibiu os quatro vírus testados — SARS-CoV-2, dengue, vírus sincicial respiratório (VSR) e influenza A — com índices de seletividade notavelmente elevados, indicando uma janela terapêutica favorável. Ambos os compostos têm como alvo componentes da cadeia respiratória mitocondrial, reforçando o conceito de que os vírus amplamente se apropriam do metabolismo oxidativo do hospedeiro.

Esses achados estabelecem o metabolismo da célula hospedeira — em particular as vias de energia mitocondriais — como um espaço de alvos antivirais tratável e amplamente aplicável. O fluxo de trabalho computacional modular foi projetado para adaptação rápida a patógenos emergentes, oferecendo uma ferramenta escalável para a preparação para pandemias. Importantemente, o reaproveitamento de compostos existentes como a fenformina (anteriormente utilizada como antidiabético) encurta o caminho para a aplicação clínica.