O Sequenciamento de Alpelisibe versus Everolimus Não Apresenta Vencedor Claro no Câncer de Mama com *PIK3CA*

O câncer de mama metastático receptor hormonal positivo e HER2 negativo representa aproximadamente 70% de todos os casos de câncer de mama metastático, e a via PI3K/AKT/mTOR está alterada em cerca de metade desses tumores. Após a terapia de primeira linha baseada em inibidores de CDK4/6, os médicos dispõem de vários agentes aprovados pela FDA que têm como alvo essa via — everolimus (inibidor de mTOR, aprovado em 2012), alpelisib (inibidor de PI3K, aprovado em 2019) e, mais recentemente, capivasertib e inavolisib — mas o sequenciamento ideal desses agentes nunca foi rigorosamente definido. Este estudo retrospectivo unicêntrico do Memorial Sloan Kettering Cancer Center foi concebido para preencher essa lacuna, caracterizando os desfechos em mulheres que receberam tanto everolimus quanto alpelisib em qualquer ordem.

O estudo incluiu 115 mulheres com câncer de mama metastático HR+/HER2- com mutação em <em>PIK3CA</em>, tratadas entre 2012 e 2023. Sessenta e três mulheres (55%) receberam everolimus primeiro e depois alpelisib (Grupo 1), enquanto 52 (45%) receberam alpelisib primeiro e depois everolimus (Grupo 2). A mediana de idade foi de 61 anos, 53% apresentavam doença visceral, e a coorte foi submetida a tratamentos prévios intensivos, com mediana de 3 linhas metastáticas anteriores (IQR 2–4,5). Setenta e um por cento haviam recebido um inibidor de CDK4/6 previamente, embora isso fosse significativamente mais comum no Grupo 2 (87% vs. 59%, p=0,001), refletindo a mudança na prática clínica real em direção ao alpelisib como primeira opção após a progressão com inibidor de CDK4/6.

Para o desfecho primário de tempo até a falha do tratamento com o primeiro agente da via (TTF1), o Grupo 1 alcançou uma mediana de 9,2 meses (IC95% 5,5–12,0) e o Grupo 2 alcançou 9,7 meses (IC95% 7,1–14,0), uma diferença não significativa (p=0,5). No subgrupo com uso prévio de inibidor de CDK4/6, o TTF1 foi marcadamente menor no Grupo 1, com 4,3 meses, versus 8,7 meses no Grupo 2 (p=0,02), mas essa diferença desapareceu após ajuste multivariável, confirmando que o histórico de uso de inibidor de CDK4/6, e não a sequência dos medicamentos, foi responsável pela disparidade. A mediana geral do TTF com o segundo agente da via (TTF2) foi de apenas 4,1 meses (IC95% 3,5–5,1), destacando a rapidez com que a resistência emerge após o uso de ambos os agentes.

A análise multivariável de riscos proporcionais de Cox identificou o uso prévio de inibidor de CDK4/6 (HR 3,6, IC95% 2,0–6,3, p<0,001) e o maior número de linhas de tratamento anteriores (HR 1,1, IC95% 1,0–1,3, p=0,01) como os principais preditores negativos de TTF1, enquanto a alocação ao grupo de tratamento não foi significativa (p=0,2). Notavelmente, uma mutação em <em>GATA3</em> foi significativamente associada a um TTF específico ao alpelisib mais curto (p=0,016), apontando para um potencial biomarcador de seleção de pacientes. O uso de um inibidor de aromatase versus fulvestrant como parceiro endócrino foi associado a um melhor TTF1 no subgrupo exposto ao inibidor de CDK4/6 (HR 0,47, p=0,02).

O estudo tem implicações clínicas importantes à medida que o cenário de tratamento evolui. A chegada de capivasertib e inavolisib significa que os oncologistas enfrentam agora decisões de sequenciamento ainda mais complexas em um conjunto crescente de agentes direcionados à via PI3K/AKT/mTOR. Este conjunto de dados do mundo real, embora limitado pelo desenho retrospectivo e pela ausência de um braço controle, estabelece que o rechallenge com um segundo agente da via resulta em uma mediana de TTF2 de apenas cerca de quatro meses, e que a carga cumulativa da terapia prévia com inibidor de CDK4/6 é o preditor modificável mais forte de falha. Ensaios prospectivos com análises de biomarcadores incorporadas — particularmente avaliando comutações como <em>GATA3</em> — são urgentemente necessários para orientar o sequenciamento neste cenário cada vez mais complexo.