Doença de Alzheimer: Novos Conhecimentos sobre Mecanismos e Tratamentos Emergentes

A doença de Alzheimer (DA) acomete aproximadamente 50 milhões de pessoas no mundo e deve atingir 152 milhões até 2050, impondo um ônus econômico anual estimado em US$ 1 trilhão. Apesar de mais de um século de pesquisa, nenhuma terapia modificadora da doença existe, tornando uma síntese clara dos mecanismos patogênicos e do progresso terapêutico criticamente importante para pesquisadores e clínicos.

A revisão começa estabelecendo as marcas canônicas da DA: placas extracelulares de beta-amiloide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares (ENFs) intracelulares compostos de tau hiperfosforilada. Os peptídeos Aβ — particularmente a isoforma mais tóxica Aβ42 — são gerados a partir da proteína precursora do amiloide (APP) por clivagem sequencial pelas β- e γ-secretases (via BACE1 e presenilina 1/2). Mutações em APP, nos genes de presenilina ou em APOE4 desviam o processamento para peptídeos com maior propensão à agregação. A patologia da tau evolui por meio das cinases GSK-3β e CDK5 desreguladas, que hiperfosforilam a tau, desestabilizando os microtúbulos, prejudicando o transporte axonal e formando ENFs insolúveis. Crucialmente, o Aβ amplifica a patologia da tau ao ativar a clivagem mediada pela calpaína de p35 para p25, prolongando a atividade da CDK5, enquanto a sinalização deficiente de TREM2 prejudica a depuração dos agregados de tau pelos micróglios.

A disfunção sináptica situa-se na convergência dessas patologias. Os oligômeros de Aβ perturbam a homeostase intracelular do cálcio e prejudicam o armazenamento de Ca²⁺ no retículo endoplasmático, enquanto a tau patológica compromete a função das proteínas sinápticas e o transporte axonal. Tanto os sistemas glutamatérgico (excitotoxicidade mediada pelo receptor NMDA) quanto colinérgico (acetilcolina depletada, atividade alterada de colina acetiltransferase e AChE) estão comprometidos, explicando por que os medicamentos sintomáticos atuais têm como alvo esses sistemas de neurotransmissores.

Além desses mecanismos clássicos, a revisão destaca vários fatores subestimados. A neuroinflamação é enquadrada como consequência e causa: os micróglios inicialmente restringem as placas de Aβ por meio de receptores de reconhecimento de padrões (TLR2, RAGE), mas transitam para um estado disfuncional cronicamente ativado que perpetua a desregulação de citocinas (IL-1β, TNF-α), reduz o suporte neurotróficos (BDNF, IGF), compromete a barreira hematoencefálica e acelera a fosforilação da tau. A disbiose do eixo intestino-cérebro em pacientes com DA desencadeia ativação imunológica, promove a produção de óxido nítrico pelas vias do receptor NMDA e permite que LPS derivado do intestino e amiloides bacterianos amplifiquem a neuroinflamação. A disfunção da autofagia leva ao acúmulo de autofagossomos imaturos e à falha na depuração dos agregados de Aβ e tau, enquanto a disfunção mitocondrial contribui para a falência energética neuronal. Esses mecanismos interagem em ciclos autorreforçadores.

No campo terapêutico, a revisão avalia criticamente as imunoterapias antiamiloide recentemente aprovadas pela FDA (lecanemab, donanemab), reconhecendo a eficácia clínica limitada e efeitos adversos significativos, incluindo anormalidades de imagem relacionadas ao amiloide (ARIA). Estratégias direcionadas à tau, agentes anti-inflamatórios, moduladores de neurotransmissores, potenciadores da autofagia, protetores mitocondriais e intervenções no microbioma intestinal (probióticos como Bifidobacterium e Lactobacillus casei) são todos avaliados. Estratégias não farmacológicas — padrões alimentares, exercício aeróbico, otimização do sono e treinamento cognitivo — são apresentadas como adjuvantes significativos. Os autores defendem regimes personalizados e multimodais que combinem detecção precoce guiada por biomarcadores com o direcionamento simultâneo de múltiplos nós patológicos.