Compostos de Astragalus Reprogramam Células Imunológicas para Combater Inflamação e Câncer

A polarização de macrófagos — a mudança dinâmica entre os fenótipos pró-inflamatório M1 e anti-inflamatório/reparador M2 — está no centro de diversas doenças crônicas e agudas. Quando desregulados, os macrófagos M1 causam dano tecidual por meio da secreção de TNF-α e IL-6, enquanto a atividade insuficiente dos M2 prejudica o reparo tecidual devido à redução da sinalização de IL-10. Controlar com precisão esse equilíbrio é um grande desafio terapêutico, e os compostos naturais são cada vez mais vistos como promissores moduladores de múltiplos alvos.

Esta revisão sistemática, baseada em literatura do PubMed, Google Scholar e SciFinder de 2013 a 2025, examina de forma abrangente como AS-IV e seu hidrolisado CAG — ambos derivados da erva tradicional chinesa Astragalus membranaceus (Huangqi) — regulam a polarização de macrófagos. A via biossintética do AS-IV foi completamente elucidada e envolve um esqueleto triterpenoide derivado do mevalonato, modificado por enzimas CYP450 e glicosiltransferases. O CAG é produzido a partir do AS-IV por hidrólise, com biotransformação enzimática atingindo até 94,5% de eficiência de conversão molar em condições otimizadas.

Em diferentes modelos de doenças, o AS-IV suprime a polarização M1 e promove os fenótipos M2 por meio de diversos nós críticos de sinalização: TLR4/NF-κB (doenças inflamatórias e sepse), PI3K-AKT/mTORC1 (câncer e doenças metabólicas), AMPK (síndrome metabólica e aterosclerose), PPARγ (inflamação do tecido adiposo), JAK-STAT e vias do inflamassoma NLRP3. Em modelos de sepse, o AS-IV inibe a hiperativação de macrófagos; na aterosclerose, reduz a formação de células espumosas por meio da sinalização TAK1; na doença de Parkinson, o CAG suprime a ativação do inflamassoma NLRP3 microglial e promove a autofagia. Em contextos oncológicos, esses compostos modulam a polarização de macrófagos associados ao tumor (TAM) para reduzir a imunossupressão e potencializar a imunidade antitumoral.

Uma barreira translacional significativa para ambos os compostos é a baixa biodisponibilidade oral, decorrente da baixa solubilidade em água e do metabolismo acelerado. A revisão destaca as plataformas de liberação baseadas em nanotecnologia — incluindo nanopartículas, lipossomas e hidrogéis — como soluções transformadoras que melhoram a farmacocinética, permitem a liberação direcionada aos tecidos e ampliam a aplicabilidade clínica. Em perspectiva futura, os autores propõem que a combinação de edição gênica baseada em CRISPR, design computacional de fármacos (CADD) e nanoformulações avançadas poderia otimizar a eficácia do AS-IV e do CAG e acelerar sua trajetória do laboratório para a prática clínica.

Embora a amplitude das evidências seja convincente, a revisão reconhece que a maioria dos dados provém de estudos in vitro e em animais, com dados limitados de ensaios clínicos em humanos. A complexidade da biologia dos macrófagos in vivo, os potenciais efeitos fora do alvo e o desafio de padronizar preparações de produtos naturais permanecem ressalvas importantes para a tradução clínica.