Inibidores de BCL2 Eliminam Manchas de Nascença Gigantes ao Atacar Células Senescentes e a Resposta Imunológica

Nevos melanocíticos congênitos gigantes (GCMN) são manchas pigmentadas extensas presentes desde o nascimento que afetam aproximadamente 1 em cada 20.000 recém-nascidos. Essas lesões representam sérios riscos à saúde, com 3–8% evoluindo para melanoma maligno e 5–8% desenvolvendo melanocitose neurocutânea. Os tratamentos atuais, como excisão cirúrgica e terapia a laser, frequentemente não conseguem remover completamente as lesões maiores e podem causar cicatrizes ou recorrência.

Pesquisadores analisaram amostras de tecido de 50 pacientes com GCMN e descobriram que a maioria das células névicas existe em estado senescente — elas pararam de se dividir, mas resistem à morte celular. Essas células expressam de forma intensa o inibidor do ciclo celular P16 (indicando parada do crescimento) juntamente com a proteína antiapoptótica BCL2 (promovendo a sobrevivência). Esse fenótipo de "parada do crescimento e antiapoptose" explica por que os inibidores existentes da via MAPK apresentam eficácia limitada.

A equipe testou inibidores de BCL2 como terapia senolítica visando tanto as células névicas senescentes quanto as proliferativas. Em culturas celulares derivadas de pacientes e em modelos de xenoenxerto, os inibidores de BCL2 demonstraram citotoxicidade significativa contra células GCMN. Modelos de camundongos transgênicos com mutações em NRAS e BRAF — os principais impulsionadores do GCMN — apresentaram regressão quase completa das lesões e despigmentação associada dos pelos após o tratamento com inibidores de BCL2.

Surpreendentemente, a eficácia do tratamento dependeu parcialmente da ativação do sistema imunológico. O sequenciamento de célula única revelou que os inibidores de BCL2 recrutaram neutrófilos que formaram armadilhas extracelulares, criando um efeito antitumoral sinérgico. Quando os pesquisadores depletaram os neutrófilos em camundongos, a eficácia do tratamento diminuiu em aproximadamente 52%, destacando o papel crucial das respostas imunológicas.

O acompanhamento de longo prazo não mostrou recorrência das lesões, com neutrófilos e células T permanecendo na derme como células de memória imunológica. Esse mecanismo duplo — eliminação direta de células associada à ativação imunológica — representa uma nova abordagem terapêutica promissora para uma condição com opções de tratamento limitadas e impacto psicológico significativo sobre os pacientes.