Além do Tolvaptan: Terapias de Nova Geração Remodelando o Tratamento da PKD

A ADPKD é a doença renal hereditária mais prevalente, impulsionada por mutações de perda de função em *PKD1* ou *PKD2*, que codificam a policistina-1 e a policistina-2. Essas proteínas regulam a sinalização de cálcio ciliar; sua disfunção eleva o cAMP, reprograma o metabolismo celular e ativa vias proliferativas que causam crescimento progressivo de cistos e eventual insuficiência renal. A compreensão desses mecanismos abriu múltiplos pontos de entrada terapêuticos além do único agente modificador da doença aprovado.

O tolvaptan, um antagonista do receptor V2 da vasopressina, demonstrou que a modulação do cAMP poderia desacelerar a progressão da doença, mas seu uso é limitado por significativos efeitos colaterais aquaréticos e risco de hepatotoxicidade. Esta revisão de 2025 da Kidney360 cataloga sistematicamente as estratégias emergentes que estão entrando ou se aproximando de ensaios clínicos e que visam complementar ou substituir o tolvaptan.

As terapias direcionadas ao gene representam uma fronteira particularmente promissora. Oligonucleotídeos anti-miR-17, como o farabursen, buscam corrigir a atividade desregulada de microRNA que impulsiona a proliferação de cistos. Farmacochaperonas como o VX-407 têm como alvo a proteína PC1 mal dobrada em variantes de sentido trocado específicas de *PKD1*, potencialmente corrigindo a doença em sua origem molecular. Essas abordagens poderiam oferecer, pela primeira vez, uma medicina de precisão adaptada ao genótipo.

As estratégias de reprogramação metabólica têm como alvo o metabolismo energético alterado característico das células císticas. A metformina, o ácido bempedoico, os agonistas do receptor GLP-1 e intervenções dietéticas estruturadas apresentam todos uma justificativa mecanicista. Os inibidores de SGLT2, já transformadores em outras doenças renais, estão sendo avaliados em ensaios ativos. Uma nova estratégia de ativação de PDE4 oferece um mecanismo alternativo de redução do cAMP. Anticorpos anti-PAPP-A que reduzem a biodisponibilidade do IGF-1 nos microambientes císticos representam ainda outra abordagem ortogonal.

Olhando mais adiante, a terapia gênica e a edição genômica poderiam elevar os níveis de policistina acima dos limiares de cistogênese, embora os desafios de entrega e durabilidade persistam. A descoberta de fármacos impulsionada por IA e as plataformas de organoides renais humanos estão acelerando o desenvolvimento de terapias combinadas. Os autores vislumbram um framework de tratamento integrado e estratificado por mecanismo, no qual as terapias são selecionadas com base no genótipo, no estágio da doença e nos perfis de biomarcadores.