Sal de BHB Reduz o Consumo de Álcool e Remodela a Química de Recompensa Cerebral em Roedores

O transtorno por uso de álcool (TUA) é uma condição psiquiátrica grave, impulsionada em parte pelas propriedades de recompensa do álcool, particularmente por sua capacidade de desencadear a liberação de dopamina no nucleus accumbens (NAc). Embora existam farmacoterapias aprovadas, a adesão e a eficácia continuam sendo desafios. A cetose — estado de elevação dos corpos cetônicos no sangue, como o beta-hidroxibutirato (BHB) — emergiu como uma estratégia terapêutica candidata, sustentada por evidências de que dietas cetogênicas reduzem o consumo de álcool e a gravidade da abstinência. No entanto, a adesão dietética é difícil, tornando os suplementos exógenos de BHB uma alternativa prática. Este estudo, publicado na Addiction Biology, está entre os primeiros a comparar diretamente as formulações de sal de BHB e éster de BHB nos desfechos relacionados ao álcool em roedores.

Em camundongos NMRI machos, tanto o sal de BHB (1,5–3 g/kg SC) quanto o éster de BHB (0,45–2 g/kg SC) foram testados quanto aos efeitos sobre a atividade locomotora geral e a cetose exógena. Nenhuma formulação alterou a locomoção basal em qualquer dose, confirmando que não produzem sedação nem comprometimento motor. Ambas elevaram os níveis sanguíneos de corpos cetônicos e reduziram o índice glicose-cetona (GKI), mas o sal de BHB o fez de forma mais robusta — apenas a dose mais alta do éster (2 g/kg) elevou significativamente os corpos cetônicos, enquanto o sal de BHB produziu elevações significativas a 2 e 3 g/kg. Comparações de valores delta confirmaram que o sal de BHB teve efeitos significativamente maiores sobre os níveis de corpos cetônicos e o GKI do que o éster. A estimulação locomotora induzida pelo álcool — um indicador substituto bem validado da ativação dopaminérgica mesolímbica e da recompensa — foi inibida por ambas as formulações, embora o sal de BHB a 3 g/kg tenha produzido a supressão mais evidente. O éster de BHB não alterou mensuravelmente os níveis sanguíneos de álcool, descartando a interferência farmacocinética como explicação para seus efeitos comportamentais.

Com base nesses achados iniciais, o sal de BHB foi selecionado para os experimentos de ingestão de álcool. Ratos Wistar machos e fêmeas foram submetidos a 10 semanas de acesso intermitente ao protocolo de escolha de duas garrafas (álcool a 20% vs. água) antes de receberem sal de BHB ou veículo 30 minutos antes de uma sessão com álcool. O sal de BHB reduziu de forma dose-dependente a ingestão de álcool medida às 4 e às 24 horas, sem afetar significativamente o consumo de alimentos ou de água, nem o peso corporal. Notavelmente, as fêmeas responderam a doses mais baixas (0,5–1 g/kg) do que os machos (2–3 g/kg), sugerindo diferenças significativas entre os sexos na sensibilidade aos corpos cetônicos ou na modulação da recompensa pelo álcool.

Para explorar os mecanismos subjacentes, a microdiálise in vivo no NAc de camundongos machos revelou que o sal de BHB (3 g/kg SC) elevou significativamente a dopamina extracelular, a noradrenalina e seus metabólitos (3-MT, HVA, DOPAC, NM), enquanto a serotonina e o 5-HIAA não foram afetados. Essa elevação de monoaminas no NAc é intrigante — pode refletir uma alteração neuroquímica compensatória que reduz o valor marginal de recompensa do álcool, embora o mecanismo exato mereça investigação adicional.

O panorama geral do estudo indica que a suplementação exógena com sal de BHB pode suprimir o comportamento relacionado à recompensa pelo álcool e a sua ingestão em roedores de ambos os sexos, provavelmente por meio da modulação da sinalização monoaminérgica mesolímbica. Esses achados pré-clínicos constroem um embasamento para ensaios clínicos com suplementos de BHB em pacientes com TUA, especialmente considerando a acessibilidade do suplemento e seu perfil de segurança favorável. As principais ressalvas incluem o uso exclusivo de injeção subcutânea (o que limita a relevância translacional para a suplementação oral), modelos exclusivamente em roedores e um quadro mecanístico incompleto para as alterações de monoaminas no NAc observadas.