Vacinas Bioconjugadas Desenvolvidas em Bactérias Prometem Proteção Mais Ampla e Acessível Contra Patógenos

Vacinas glicoconjugadas representam algumas das vacinas mais seguras e eficazes já desenvolvidas, reduzindo drasticamente as taxas globais de meningite e pneumonia. Ao ligar covalentemente um glicano de superfície bacteriana a uma proteína carreadora, elas induzem respostas de células B dependentes de células T, produção duradoura de anticorpos IgG e memória imunológica — vantagens que vacinas compostas apenas de polissacarídeos não conseguem oferecer. Apesar de décadas de sucesso contra Haemophilus influenzae tipo B, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae e Salmonella Typhi, o método tradicional de conjugação química continua caro, tecnicamente exigente e de difícil adaptação, limitando sua aplicação a um pequeno número de patógenos.

A bioconjugação, ou PGCT, contorna essas limitações ao co-expressar uma via de biossíntese de glicanos, uma proteína carreadora e uma enzima de acoplamento — tipicamente a oligossacariltransferase PglB de Campylobacter jejuni — em E. coli geneticamente modificada. O glicano é montado em um carreador lipídico undecaprenil-pirofosfato e transferido diretamente para resíduos de asparagina dentro de um sequon D/E-X-N-Y-S/T na proteína aceptora, no periplasma bacteriano. Toda a conjugação ocorre em um único compartimento celular, eliminando etapas separadas de purificação e acoplamento químico.

Do lado do glicano, ferramentas de biologia sintética, como a montagem start-stop, permitem o "refatoramento de vias": cada gene em um agrupamento de biossíntese é desacoplado de sua regulação nativa e recombinado com partes padronizadas de promotor, sítio de ligação ao ribossomo e terminador, gerando bibliotecas de vias otimizadas. Essa abordagem melhorou substancialmente os rendimentos do heptassacarídeo de C. jejuni e do polissacarídeo capsular do Streptococcus do Grupo B. A engenharia de glicanos estruturais, demonstrada para Shigella flexneri, permite que um esqueleto conservado de polissacarídeo seja decorado com modificações específicas de sorotipo, gerando rapidamente painéis de estruturas de glicanos nativas e inéditas.

Do lado da proteína, proteínas carreadoras específicas de patógenos, identificadas por meio de vacinologia reversa, estão substituindo os carreadores toxoides genéricos, potencialmente oferecendo proteção dupla ao combinar o antígeno glicano com um antígeno proteico do mesmo patógeno ou de um patógeno co-infectante. Novas oligossacariltransferases provenientes de organismos como Desulfovibrio desulfuricans, Campylobacter lari e espécies de Neisseria estão sendo investigadas para ampliar a compatibilidade de substratos, incluindo a transferência de glicanos do tipo eucariótico e polissacarídeos capsulares de bactérias Gram-positivas. A evolução dirigida e a engenharia de OST guiada por aprendizado de máquina prometem ainda enzimas adaptadas a combinações específicas de glicano-proteína.

Diversas vacinas bioconjugadas estão atualmente em ensaios clínicos, incluindo uma vacina bioconjugada quadrivalente contra Shigella na Fase II e candidatos para ExPEC, Campylobacter e Klebsiella. Os autores concluem que os avanços contínuos na expressão de glicanos, na engenharia de OST e no design de proteínas carreadoras posicionam coletivamente a bioconjugação como uma plataforma transformadora para o fornecimento de vacinas glicoconjugadas acessíveis contra bactérias resistentes a antimicrobianos e patógenos negligenciados em contextos de baixa e média renda.