Bloquear ADAM8 em Macrófagos Cardíacos Aumenta a Reparação Após Infarto do Miocárdio

Ataques cardíacos desencadeiam uma complexa resposta inflamatória e de reparo na qual os macrófagos desempenham um papel duplo — eliminando debris enquanto também promovem a cicatrização tecidual e a formação de novos vasos sanguíneos. Quando esse equilíbrio pende para inflamação excessiva e angiogênese insuficiente, a função cardíaca se deteriora e o tecido cicatricial se expande. Compreender os interruptores moleculares que controlam o comportamento dos macrófagos após o infarto do miocárdio (IM) é, portanto, fundamental para o desenvolvimento de novas terapias.

Este estudo da Universidade do Sudeste focou no ADAM8 (A Disintegrin and Metalloproteinase 8), uma enzima multifuncional identificada pela primeira vez em macrófagos. Os pesquisadores mediram os níveis de ADAM8 no plasma de 90 pacientes incluídos no estudo (70 com infarto agudo do miocárdio — IAM — e 20 controles) e encontraram ADAM8 significativamente elevado nos pacientes com IAM. Em camundongos, a expressão de ADAM8 atingiu seu pico nos macrófagos cardíacos nos dias seguintes à ligação da artéria descendente anterior esquerda (LAD), estabelecendo um padrão de expressão fortemente associado à doença.

Para estabelecer causalidade, a equipe gerou camundongos com knockout (KO) de ADAM8 específico para macrófagos utilizando CRISPR/Cas9 com um driver Lyz2-Cre. Os camundongos KO após o IM apresentaram melhora marcante da função cardíaca por ecocardiografia, angiogênese aprimorada na zona do infarto, redução de citocinas inflamatórias (IL-1β, IL-18, TNF-α) e menor fibrose cardíaca em comparação aos controles floxed. Experimentos de transplante de medula óssea reproduziram o fenótipo KO em camundongos selvagens receptores, confirmando o mecanismo intrínseco ao macrófago. De forma contrária, a superexpressão de ADAM8 especificamente em macrófagos mediada por AAV6-CD68-Adam8 reverteu esses benefícios. De forma crítica, o tratamento com bevacizumab — um biológico anti-VEGF aprovado clinicamente — aboliu a vantagem de sobrevida dos camundongos KO, implicando diretamente a angiogênese mediada por VEGFA como efetora central a jusante.

O sequenciamento de RNA de macrófagos derivados de medula óssea (BMDMs) de camundongos KO revelou a autofagia como a principal via de regulação positiva. Isso foi confirmado bioquimicamente: os BMDMs KO apresentaram diminuição de p-mTOR (Ser2448), diminuição do acúmulo de p62 e aumento da razão LC3II/I — marcadores característicos de fluxo autofágico ativo. O bloqueio farmacológico da autofagia reverteu o fenótipo pró-angiogênico e anti-inflamatório dos macrófagos KO, estabelecendo a autofagia como mecanisticamente necessária. Por meio de co-imunoprecipitação combinada com espectrometria de massa e proteômica, verificou-se que o ADAM8 se liga fisicamente à ANXA2 (Anexina A2) e a fosforila em Ser26. Esse evento de fosforilação promoveu a ativação de mTOR a jusante em Ser2448, suprimindo a autofagia. Construtos mutantes de ANXA2 que mimetizavam ou bloqueavam a fosforilação em Ser26 confirmaram a direcionalidade dessa via.

Em conjunto, o estudo define um eixo linear ADAM8→ANXA2(pSer26)→mTOR(pSer2448)→supressão da autofagia nos macrófagos cardíacos, que impulsiona a inflamação pós-IM e prejudica a angiogênese. Ao direcionar essa via — seja geneticamente ou farmacologicamente — a transição do macrófago de inflamatório para reparador é acelerada, oferecendo um novo e promissor alvo terapêutico para o tratamento do infarto do miocárdio.