Bloquear NRF1 Desacelera o Envelhecimento Celular e Aumenta a Expectativa de Vida em Camundongos

Inflammaging — a inflamação crônica de baixo grau e estéril que se acumula com a idade — é amplamente reconhecida como um fator central das doenças relacionadas ao envelhecimento, mas os mecanismos moleculares precisos que conectam dano ao DNA, imunidade inata e o fenótipo secretório associado à senescência (SASP) permaneciam pouco definidos. Este estudo do Centro de Envelhecimento e Regeneração da Universidade Nankai, publicado na Nature Communications (dezembro de 2025), identifica o fator respiratório nuclear 1 (NRF1) como um hub transcricional crítico que liga esses processos, e demonstra que a supressão do NRF1 pode retardar de forma significativa o envelhecimento em múltiplas escalas biológicas.

A equipe de pesquisa estabeleceu inicialmente que a expressão do NRF1 se correlaciona positivamente com marcadores de senescência já estabelecidos em dados de tecidos humanos (GTEx) provenientes do coração, fígado, rim, músculo, sangue e estômago, bem como em conjuntos de dados de órgãos de camundongos (GSE132040). Em fibroblastos embrionários primários de camundongos (Primary MEFs), a proteína NRF1 — mas não o mRNA — aumentou progressivamente após a indução da senescência com etoposídeo, doxorrubicina ou H₂O₂, em paralelo ao aumento de P16, P21, P53 e γH2AX. A radiação ionizante (7,5 Gy) em camundongos C57BL/6J de 8 semanas de idade elevou igualmente a proteína NRF1 em tecidos do coração, fígado e rim, confirmando o padrão in vivo.

Funcionalmente, o knockdown de NRF1 mediado por siRNA em Primary MEFs reduziu drasticamente a coloração de SA-β-galactosidase induzida por etoposídeo, suprimiu marcadores de senescência (P53, P21, P16, γH2AX), restaurou a incorporação de EdU e a positividade para Ki67 (indicando retomada da proliferação) e diminuiu a expressão de genes do SASP, incluindo Il-6, Cxcl1 e Mmp13 (todos com p < 0,05 por ANOVA bidirecional com correção de Tukey, n = 3–6 experimentos independentes). A análise do ciclo celular mostrou que o knockout de NRF1 aumentou as células na fase G2/M e atenuou o bloqueio na fase S induzido pelo etoposídeo. Esses efeitos foram reproduzidos com duas sequências independentes de siRNA e estendidos a linhagens celulares de MEF.

Mecanisticamente, análises de imunoprecipitação de cromatina (ChIP) e transcriptômicas revelaram que o NRF1 se liga diretamente e ativa transcripcionalmente os promotores de Tbk1 e Irf3 — dois nós centrais da via imune inata necessários para a produção de interferon tipo I e amplificação do SASP. A deficiência de NRF1 suprimiu a expressão de TBK1 e IRF3, atenuou a fosforilação downstream de IRF3 e reduziu a secreção de IFN tipo I e de citocinas pró-inflamatórias. A equipe demonstrou ainda que o dano ao DNA ativa a quinase ATM, que fosforila o NRF1 especificamente na Serina 393. Esse evento de fosforilação promove a oligomerização do NRF1 e aumenta sua afinidade de ligação ao DNA nos promotores de Tbk1/Irf3, criando um loop de retroalimentação positiva que amplifica o SASP durante o estresse genotóxico.

Em camundongos idosos, o knockdown sistêmico de NRF1 por meio da administração de siRNA em nanopartículas lipídicas reduziu os fenótipos de envelhecimento em múltiplos órgãos, incluindo positividade para SA-β-gal, níveis de citocinas inflamatórias e marcadores de fibrose tecidual. De forma relevante, os camundongos idosos tratados apresentaram expectativa de vida prolongada em comparação aos controles, embora a magnitude exata dessa extensão necessite de verificação em coortes maiores. Os autores propõem que o direcionamento do eixo ATM–NRF1–TBK1/IRF3–IFN tipo I representa uma estratégia senomórfica — que suprime o SASP sem eliminar as células senescentes — potencialmente evitando, assim, o comprometimento da cicatrização associado aos agentes senolíticos. O papel dependente do contexto do NRF1 (anteriormente associado à biogênese mitocondrial) acrescenta complexidade, e estratégias de entrega tecido-específicas serão necessárias para aplicações translacionais.