Deficiência de Lítio no Cérebro Surge como um Fator Precoce no Desenvolvimento da Doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer é definida por placas amiloides e emaranhados de tau fosforilada, mas os gatilhos moleculares mais precoces ainda são pouco compreendidos. Este estudo marcante publicado na Nature, conduzido pelo laboratório de Yankner em Harvard, propõe que a perturbação da homeostase endógena do lítio é um desses eventos iniciais, potencialmente precedendo e promovendo a patologia clássica da doença de Alzheimer.

Utilizando espectrometria de massa com plasma acoplado indutivamente (ICP-MS), os pesquisadores mediram 27 metais no córtex pré-frontal (CPF) e no cerebelo de 133 participantes cognitivamente normais, 58 com comprometimento cognitivo leve (CCL) e 94 com doença de Alzheimer do coorte ROSMAP, além de um coorte de replicação independente. De todos os metais analisados, o lítio foi o único significativamente reduzido no CPF na fase de CCL — antes do diagnóstico completo da doença de Alzheimer — e permaneceu depletado na doença de Alzheimer. Os níveis cerebelares e a média de lítio sérico não foram significativamente alterados, apontando para um déficit específico do cérebro. De forma notável, a ablação a laser por ICP-MS demonstrou que as placas amiloides concentram lítio 3 a 4 vezes mais do que o tecido circundante, e o fracionamento celular confirmou que a fração cortical sem placas apresenta depleção de lítio na doença de Alzheimer. Esse efeito de sequestro pelo amiloide foi reproduzido em camundongos transgênicos J20 APP e estava ausente antes do surgimento das placas, estabelecendo uma ligação mecanicista entre o acúmulo de amiloide e a redução da biodisponibilidade do lítio.

Para estabelecer causalidade, a equipe submeteu camundongos do tipo selvagem, 3xTg e J20 a uma dieta quimicamente definida com deficiência de lítio, obtendo uma redução de aproximadamente 50% no lítio cortical — equivalente ao déficit observado em humanos. Nos modelos murinos de doença de Alzheimer, isso produziu um aumento de 3 a 4 vezes na tau fosforilada hipocampal (tanto nos epítopos iniciais pSer202 quanto nos avançados pSer396/Ser404), aumento acelerado da carga de placas amiloides, estruturas semelhantes a emaranhados neurofibrilares positivos para tioflavina S, ativação microglial pró-inflamatória e perda de sinapses, axônios e mielina. Camundongos do tipo selvagem envelhecendo sob a dieta deficiente também apresentaram Aβ42 elevado e comprometimento significativo da memória nos testes do labirinto aquático de Morris e de reconhecimento de objetos novos. Essas alterações patológicas foram evidentes já após cinco semanas de dieta. Estudos mecanicistas identificaram a ativação da GSK3β como mediadora-chave, consistente com o papel bem estabelecido do lítio como inibidor da GSK3β em concentrações fisiológicas.

O sequenciamento de RNA de núcleo único de cérebros de camundongos com deficiência de lítio revelou alterações transcriptômicas em neurônios, astrócitos, micróglias e oligodendrócitos que se sobrepuseram significativamente às assinaturas de expressão gênica de tecido cerebral humano com doença de Alzheimer, sugerindo que a deficiência de lítio recapitula um amplo panorama molecular da doença.

De forma crítica, o estudo demonstrou potencial terapêutico. O orotato de lítio — um sal de lítio com menor afinidade de ligação ao amiloide do que o cloreto de lítio — restaurou o lítio cortical a níveis fisiológicos e preveniu a deposição de amiloide, o acúmulo de tau fosforilada, a neuroinflamação e a perda de memória em ambos os modelos murinos de doença de Alzheimer e em camundongos do tipo selvagem envelhecendo, sem atingir as altas concentrações séricas associadas à toxicidade do lítio no uso psiquiátrico. Isso posiciona a suplementação de lítio em faixa fisiológica, abaixo do limiar terapêutico psiquiátrico, como uma estratégia preventiva ou modificadora da doença plausível.