Células Cancerígenas Sequestram Proteínas do Centrômero para Manter os Telômeros Vivos

Os telômeros protegem as extremidades dos cromossomos da degradação, e a maioria das células cancerígenas os mantém por meio da enzima telomerase. No entanto, aproximadamente 5–10% dos cânceres — incluindo tumores pediátricos agressivos como o neuroblastoma — utilizam um mecanismo alternativo chamado ALT (alongamento alternativo dos telômeros). Compreender como o ALT funciona em nível molecular é fundamental para o desenvolvimento de terapias direcionadas a esses cânceres de difícil tratamento.

Pesquisadores da University of Pittsburgh, do Salk Institute e de centros colaboradores examinaram o panorama genômico e epigenético de linhagens de células cancerígenas ALT e amostras primárias de neuroblastoma pediátrico. Utilizando sequenciamento de leitura longa combinado com mapeamento direcionado de metilação (DiMeLo-seq), eles identificaram a inserção de repetições α-satélite centromericas e sequências de caixa CENP-B diretamente em regiões teloméricas — um rearranjo altamente incomum e até então não descrito.

Essas inserções centroméricas funcionam como plataformas de ancoragem para o CENP-A, uma variante da histona H3 normalmente encontrada apenas nos centrômeros. O resultado são discretas "marcas centroméricas" montadas nos telômeros de subconjuntos cromossômicos específicos. A equipe demonstrou que essa reprogramação epigenética é iniciada pela perda de ATRX e pela hipometilação do DNA — características marcantes da ativação do ALT — que permitem, de forma permissiva, a formação de cromatina centromérica em uma localização cromossômica normalmente inadequada.

Do ponto de vista funcional, essas marcas centroméricas não são meros coadjuvantes. Quando os pesquisadores perturbaram o HJURP, a chaperona responsável pela deposição do CENP-A, a integridade dos telômeros foi comprometida. A atividade do ALT diminuiu e foi desencadeada uma síntese mitótica de DNA telomérico aberrante (MiDAS) — um sinal de estresse replicativo e instabilidade genômica. Isso indica que a cromatina centromérica foi cooptada para estabilizar os telômeros em células ALT.

O estudo propõe que as inserções centroméricas nos telômeros se originaram por meio de recombinação ilegítima, mas foram posteriormente selecionadas por conferirem uma vantagem de sobrevivência em cânceres ALT. A deposição de HJURP e CENP-A representa potenciais alvos terapêuticos, especialmente em cânceres pediátricos com mutações em ATRX e ativação do ALT.