Células Cancerígenas Sequestram Fibroblastos ao Doar Mitocôndrias por meio da Proteína MIRO2

O microambiente tumoral é moldado não apenas pelas próprias células cancerosas, mas também pelas células estromais circundantes, especialmente os fibroblastos associados ao câncer (CAFs, do inglês cancer-associated fibroblasts), que promovem ativamente a progressão tumoral. No entanto, os mecanismos pelos quais fibroblastos normais são convertidos nesses CAFs pró-tumorigênicos permaneciam incompletamente compreendidos. Este estudo, publicado na Nature Cancer em 2025, identifica a transferência de mitocôndrias de células cancerosas para fibroblastos como um indutor até então não reconhecido da diferenciação de CAFs.

Utilizando coculturas de fibroblastos primários humanos de pele (HPFs) com múltiplas linhagens de células cancerosas — incluindo carcinoma vulvar A431, câncer de mama MDA-MB-231 e células de câncer pancreático PANC1 —, os pesquisadores demonstraram que células cancerosas transferem mitocôndrias para fibroblastos adjacentes por meio de nanotubos de tunelamento (TNTs), finas pontes membranosas contendo actina entre as células. A transferência foi confirmada por meio de marcação com MitoTracker, detecção de DNA mitocondrial espécie-específico, análise de polimorfismos de nucleotídeo único e imageamento ao vivo holotomográfico em tempo real. A transferência dependia da polimerização de actina e de componentes do complexo exocisto SEC3/SEC5, mas não de junções comunicantes (gap junctions) nem de microtúbulos.

Os fibroblastos que receberam mitocôndrias de células cancerosas passaram por reprogramação metabólica — incluindo aumento da fosforilação oxidativa e alteração do fluxo metabólico — e adquiriram características emblemáticas de CAFs: regulação positiva da actina de músculo liso alfa (α-SMA), FAP e outros marcadores de CAFs, além de secreção de um secretoma pró-tumorigênico e remodelação do matrisoma com enriquecimento em componentes de matriz extracelular de suporte tumoral. Esses fibroblastos receptores de mitocôndrias promoveram significativamente a formação e o crescimento tumoral em modelos pré-clínicos de xenoenxerto em camundongos, confirmando a atividade funcional de CAFs.

Do ponto de vista mecanístico, o estudo identificou MIRO2 (RHOT2) — uma Rho GTPase mitocondrial envolvida no tráfego de mitocôndrias ao longo do citoesqueleto — como o principal indutor molecular dessa transferência. A depleção genética de MIRO2 em células cancerosas — mas não em fibroblastos — bloqueou especificamente a transferência mitocondrial, impediu a diferenciação de CAFs e suprimiu substancialmente o crescimento tumoral in vivo. MIRO1, o parálogo estreitamente relacionado, não apresentou o mesmo efeito, destacando o papel singular de MIRO2. Crucialmente, verificou-se que MIRO2 estava significativamente superexpresso em células tumorais na borda invasiva de cânceres epiteliais humanos de pele em comparação com células do interior do tumor ou com o epitélio normal, reforçando a relevância clínica desse mecanismo.

Esses achados reformulam nossa compreensão do crosstalk tumor-estroma: em vez de responder passivamente a sinais secretados, os fibroblastos podem ser ativamente reprogramados por meio de comunicação em nível de organela. O direcionamento terapêutico a MIRO2 ou à via de transferência mitocondrial mediada por TNTs poderia representar uma nova estratégia terapêutica para interromper a formação de CAFs e o microambiente pró-tumorigênico em múltiplos tipos de câncer.