Medicamento contra o Câncer Patritumab Deruxtecan Estimula o Sistema Imunológico a Atacar Tumores

Patritumab deruxtecan é um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) que combina um anticorpo monoclonal direcionado ao HER3 (ERBB3) com o inibidor de topoisomerase I DXd por meio de ligantes cliváveis. O composto recebeu designação de terapia inovadora da FDA para NSCLC avançado com progressão após inibidores de tirosina quinase de EGFR e quimioterapia à base de platina. Embora seus efeitos citotóxicos diretos sejam bem estabelecidos, sua capacidade de engajar o sistema imunológico por meio de morte celular imunogênica (ICD) ainda não havia sido caracterizada — até agora.

A ICD é uma forma especializada de morte de células cancerosas que libera sinais de perigo (DAMPs), incluindo calreticulina exposta na superfície (CALR), ATP secretado e HMGB1 liberado. Esses sinais recrutam e ativam células dendríticas, que preparam linfócitos T tumor-específicos para eliminar as células cancerosas residuais — transformando efetivamente a morte celular em uma vacina anticâncer. O laboratório Kroemer/Kepp do INSERM investigou se o patritumab deruxtecan e seu payload DXd seriam capazes de induzir esse processo.

Utilizando células humanas de osteossarcoma U2OS geneticamente modificadas para expressar HER3 juntamente com um biossensor CALR-GFP, a equipe demonstrou que o patritumab deruxtecan reduziu seletivamente a viabilidade celular e induziu a translocação de CALR para a periferia celular apenas nas células que expressavam HER3, e não nas células parentais controle. Tanto o patritumab deruxtecan quanto o DXd livre desencadearam os três marcadores canônicos de ICD: exposição de calreticulina detectável por anticorpo na superfície celular, liberação de HMGB1 no espaço extracelular e secreção de ATP nos sobrenadantes de cultura. Além disso, o DXd provocou inibição rápida da transcrição de DNA para RNA — identificada pela condensação nucleolar —, a qual o mesmo grupo havia previamente estabelecido como um biomarcador precoce e preditivo da indução de ICD.

Para validar a ICD in vivo, os pesquisadores trataram células cancerosas murinas com DXd e as injetaram por via subcutânea em camundongos singênicos imunocompetentes em um modelo de vacinação profilática. Os camundongos vacinados foram então reexpostos a células tumorais vivas. Os camundongos pré-imunizados com células tratadas com DXd apresentaram proteção significativa contra o crescimento tumoral, e os sobreviventes livres de tumor rejeitaram uma segunda reexposição, demonstrando memória imunológica duradoura. Esses resultados confirmam que o DXd funciona como um indutor genuíno de ICD, capaz de eliciar imunidade antitumoral protetora in vivo.

Esses achados são clinicamente relevantes porque agentes indutores de ICD são conhecidos por sensibilizar tumores ao bloqueio de pontos de controle imunológico. O duplo mecanismo do patritumab deruxtecan — citotoxicidade direcionada aliada à imunoestimulação — posiciona-o como candidato à combinação com inibidores de PD-1/PD-L1. No entanto, os experimentos in vivo utilizaram DXd livre em vez do ADC intacto, e modelos murinos podem não reproduzir plenamente as respostas imunológicas humanas, portanto a validação clínica ainda se faz necessária.