CD38 Impulsiona o Crescimento do Câncer Ovariano e Remodela Seu Microambiente Imunológico

O câncer epitelial de ovário (CEO) apresenta a maior taxa de mortalidade entre as neoplasias ginecológicas, com uma taxa de sobrevida em cinco anos de cerca de 45%, devido à frequente resistência à quimioterapia e ao benefício limitado das terapias existentes de bloqueio de pontos de controle imunológico. Identificar novos alvos terapêuticos que abordem simultaneamente o comportamento das células tumorais e o microambiente tumoral (TME) imunossupressor é uma necessidade urgente.

Este estudo examinou sistematicamente o CD38 — uma glicoproteína transmembrana multifuncional metabolizadora de NAD+, previamente validada como alvo terapêutico no mieloma múltiplo — no contexto do CEO. Os pesquisadores integraram análises dos bancos de dados TCGA, GTEx, CCLE, GEPIA2021, TISCH2 e TISIDB com imuno-histoquímica (IHQ) em microarray de tecidos (TMA) de 99 espécimes primários de câncer de ovário e 18 espécimes de ovário normal. O CD38 estava significativamente superexpresso nas células tumorais do CEO em comparação ao tecido ovariano normal, com maior expressão correlacionando-se com estágio avançado e prognóstico desfavorável.

Experimentos funcionais utilizando superexpressão lentiviral e silenciamento gênico nas linhagens celulares SKOV3, A2780, CAOV3 e ID8 revelaram que o CD38 promove proliferação celular, formação de colônias, migração e invasão in vitro. In vivo, células SKOV3 com superexpressão de CD38 demonstraram metástase peritoneal aumentada em camundongos nus, e células ID8 com superexpressão de CD38 formaram tumores subcutâneos maiores em camundongos C57BL/6 imunocompetentes. Mecanisticamente, o CD38 ativou as vias de sinalização PI3K-AKT-mTOR e IL-6-JAK-STAT3, confirmado por western blot e RT-qPCR. Análises de GSEA enriqueceram ainda mais essas vias em tumores com alto nível de CD38.

Além das células tumorais, o CD38 estava superexpresso em linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) e células semelhantes a fibroblastos nas seções de TMA coradas por IHQ. A análise de infiltração imune por CIBERSORT dos dados TCGA-OV mostrou que a alta expressão de CD38 se correlacionou com maior infiltração de tipos celulares imunossupressores. As análises por WGCNA e pelo banco de dados TIP revelaram que o CD38 se correlacionou negativamente com etapas do ciclo de imunidade contra o câncer, incluindo a ativação de células T e o reconhecimento de células tumorais. Além disso, a expressão de CD38 se correlacionou positivamente com múltiplas moléculas de ponto de controle imunológico, incluindo PD-L1, CTLA-4, LAG-3 e TIM-3, e a análise pelo algoritmo TIDE previu resposta mais desfavorável ao bloqueio de pontos de controle imunológico em tumores com alto nível de CD38. Dados de sequenciamento de RNA de célula única confirmaram que os fibroblastos associados ao câncer (CAFs) no TME do CEO constituem uma importante população expressora de CD38, com alto nível de CD38 no compartimento estromal potencializando a sinalização mediada por IL-6 entre iCAFs e células tumorais.

O potencial terapêutico da inibição do CD38 foi testado utilizando o Compound 78c, um inibidor seletivo de CD38, administrado intraperitonealmente no modelo singênico murino ID8. O tratamento reduziu significativamente o volume e o peso tumoral em comparação aos controles. A citometria de fluxo revelou diminuição da infiltração de células T CD4+ e CD8+ nos tumores e redução da expressão de CD38 na superfície das células T, acompanhada de diminuição da expressão de PD-L1 — sugerindo que o inibidor pode simultaneamente suprimir o crescimento tumoral e remodelar o TME imunossupressor. Esses achados posicionam o CD38 como um promissor alvo dual no CEO: atuando tanto como um promotor direto do tumor quanto como um arquiteto imunossupressor do TME.