Níveis de TMEM106B no LCR Acompanham a Gravidade da Demência Frontotemporal e a Atrofia Cerebral

A degeneração lobar frontotemporal (DLFT) é uma das principais causas de demência de início precoce, mas biomarcadores confiáveis em fluidos corporais que acompanhem a gravidade da doença em seus subtipos heterogêneos ainda são escassos. O TMEM106B — uma proteína lisossomal codificada por um gene no cromossomo 7 — emergiu como um importante fator de suscetibilidade genética para a DLFT, e agregados da proteína TMEM106B foram identificados em cérebros envelhecidos e em múltiplas condições neurodegenerativas. Este estudo é a primeira investigação em larga escala do TMEM106B no líquido cefalorraquidiano (LCR) como biomarcador quantificável em populações clínicas com DLFT.

Os pesquisadores recrutaram participantes por meio de duas coortes multicêntricas independentes. A coorte de descoberta (n = 271; 51% mulheres; mediana de idade de 59 anos) incluiu indivíduos com DLFT esporádica confirmada por neuropatologia, portadores pré-sintomáticos ou sintomáticos de variantes patogênicas nos genes C9orf72, GRN ou MAPT, e controles saudáveis. A coorte de validação (n = 383; 48% mulheres; mediana de idade de 64 anos) incluiu casos de DFT esporádica com diagnóstico clínico, doença de Alzheimer (DA) e controles. O TMEM106B no LCR foi quantificado por proteômica baseada em aptâmero (SomaScan v3.0 para descoberta, v4.1 para validação). Volumes cerebrais por ressonância magnética e escores de gravidade clínica longitudinais ao longo de dois anos foram integrados às medições do LCR.

Níveis mais baixos de TMEM106B no LCR foram significativamente associados a maior gravidade clínica da doença em ambas as coortes (β = −0,15; IC 95%, −0,24 a −0,04; P = 0,003). Crucialmente, essa associação foi independente da cadeia leve de neurofilamento (NfL), um marcador de neurodegeneração bem validado, sugerindo que o TMEM106B captura uma dimensão biológica distinta da carga da doença. Níveis mais baixos de TMEM106B no LCR também foram fortemente associados a menores volumes cerebrais frontotemporal na ressonância magnética (β = 0,42; IC 95%, 0,24–0,61; P < 0,001), e participantes com níveis mais baixos no início do estudo apresentaram progressão clínica mais rápida ao longo dos dois anos seguintes (β = −2,21; IC 95%, −3,70 a −0,72; P = 0,001).

Um achado genético notável emergiu: o genótipo TMEM106B rs1990622 — previamente associado ao risco de DLFT — influenciou diretamente os níveis de TMEM106B no LCR. Indivíduos portadores do genótipo protetor G/G apresentaram níveis significativamente mais baixos de TMEM106B no LCR em comparação àqueles com o genótipo de risco A/A, independentemente do diagnóstico neuropatológico subjacente ou da mutação causadora da doença. Esse efeito do genótipo foi observado tanto nos grupos de DLFT familiar (C9orf72, GRN, MAPT) quanto nos de DLFT esporádica, indicando um mecanismo geneticamente regulado que modula os níveis da proteína no compartimento do sistema nervoso central.

Notavelmente, o TMEM106B no LCR não discriminou entre subtipos de DLFT (por exemplo, variante comportamental da DFT versus afasia progressiva primária) nem entre DLFT e doença de Alzheimer, o que limita sua especificidade diagnóstica. Os autores interpretam isso como consistente com o TMEM106B sendo um marcador geral de estresse lisossomal ou neuronal que abrange proteinopatias neurodegenerativas, em vez de um indicador específico de doença. Esse achado também levanta questões instigantes sobre se intervenções direcionadas à função lisossomal poderiam modular os níveis de TMEM106B. O delineamento transversal da maioria das análises e o uso de diferentes versões do ensaio SomaScan entre as coortes são ressalvas metodológicas importantes que exigem cautela na interpretação das comparações quantitativas.