Dapagliflozin Bloqueia a Morte de Células Renais no Diabetes por Meio da Via dos Corpos Cetônicos

A doença renal diabética (DRD) é a principal causa de doença renal em estágio terminal em todo o mundo, mas as terapias eficazes para interromper sua progressão ainda são limitadas. Os inibidores de SGLT2, como a dapagliflozina, demonstraram robusta proteção renal em grandes ensaios clínicos, porém os mecanismos celulares subjacentes a esse benefício — além da redução da glicemia — permaneciam obscuros. Este estudo propõe uma nova via: a dapagliflozina protege as células renais suprimindo a ferroptose, uma forma regulada de morte celular caracterizada pela peroxidação lipídica dependente de ferro.

Os pesquisadores utilizaram camundongos C57BL/6J alimentados com dieta hiperlipídica e tratados com estreptozotocina (STZ) em baixa dose para induzir DRD, administrando em seguida dapagliflozina (5 mg/kg/dia) ou insulina por oito semanas. Em paralelo, células humanas de túbulo proximal (HK-2) foram expostas a alta concentração de glicose (30 mM) com ou sem dapagliflozina (5 µM). Marcadores de ferroptose — peroxidação lipídica (LPO), malondialdeído (MDA), glutationa (GSH), GPX4 e SLC7A11 — foram mensurados juntamente com a função renal (BUN, creatinina, proteinúria de 24 horas), morfologia mitocondrial por microscopia eletrônica, potencial de membrana mitocondrial (MMP), níveis de ATP e razões NAD+/NADH.

Os camundongos com DRD apresentaram assinaturas clássicas de ferroptose: LPO e MDA elevados, depleção de GSH e GPX4, mitocôndrias retraídas com perda de cristas, MMP comprometido e ATP reduzido. A dapagliflozina reverteu significativamente todas essas alterações — de forma comparável ou superior à insulina em vários parâmetros — além de reduzir a proteinúria, o BUN, a creatinina, a expansão mesangial glomerular e a fibrose renal à histologia. De maneira relevante, a dapagliflozina aumentou expressivamente os níveis circulantes e teciduais de β-hidroxibutirato (BHB), o principal corpo cetônico produzido durante a inibição de SGLT2.

O estudo concentrou-se então na CaMKK2, uma serina/treonina quinase sensora de cálcio previamente implicada na regulação da ferroptose em células cancerígenas e cardíacas. A dapagliflozina suprimiu a expressão e a fosforilação de CaMKK2 tanto no tecido renal quanto nas células HK-2. A inibição farmacológica da CaMKK2 (STO609) mimetizou os efeitos protetores da dapagliflozina sobre as mitocôndrias e a capacidade antioxidante, enquanto um ativador de CaMKK2 (cinamato de metila) anulou os benefícios da dapagliflozina — confirmando a CaMKK2 como mediadora central. Os autores propõem que o BHB produzido pela dapagliflozina se incorpora ao metabolismo energético mitocondrial, estabiliza o potencial de membrana mitocondrial e regula negativamente a sinalização de ferroptose mediada por CaMKK2.

Esses achados fornecem um arcabouço mecanístico — BHB → supressão de CaMKK2 → inibição da ferroptose → proteção renal — que pode explicar a nefroproteção independente de glicose dos inibidores de SGLT2. Embora promissor, o estudo apresenta limitações por seu delineamento em animais e cultura celular, tamanhos de grupo reduzidos (n=6 por grupo) e ausência de experimentos com suplementação direta de BHB para confirmar plenamente a causalidade no eixo BHB-CaMKK2.