A Queda da Proteína ULK1 Associa a Falha na Autofagia à Progressão do Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) afeta dezenas de milhões de pessoas em todo o mundo, mas os tratamentos modificadores da doença continuam limitados. Um ângulo ainda pouco explorado é a falha dos sistemas de eliminação de resíduos celulares — autofagia e mitofagia — que normalmente removem proteínas e organelas danificadas. Este estudo investiga por que esses sistemas se deterioram com a idade e o que isso significa para a progressão da DA.

Os pesquisadores mediram a ULK1, a quinase iniciadora da macroautofagia e da mitofagia, no soro e no líquido cefalorraquidiano de adultos mais velhos cognitivamente normais (estudo COGNORM, n=75) e de pacientes com DA (NorCog Memory Clinic Cohort, n=316). Os níveis de ULK1 diminuíram significativamente com a idade em indivíduos saudáveis e foram ainda mais reduzidos em pacientes com DA, estabelecendo uma correlação clínica clara entre a deficiência de ULK1 e a doença.

Em modelos murinos de DA, a superexpressão viral de ULK1 restaurou o fluxo autofágico e ativou três vias distintas de mitofagia (PINK1, FUNDC1 e AMBRA1). Isso resultou em redução de placas de amiloide-β, menor tauopatia, melhora da qualidade mitocondrial e retardo do declínio cognitivo. Mecanisticamente, a mitofagia aprimorada elevou os níveis intracelulares de NAD+, que ativou a SIRT1 para desacetilar uma forma patológica de tau (Tau174 acetilada), reduzindo sua toxicidade.

A equipe validou esses achados por meio de ensaios de semeadura de tau in vitro e de um modelo de tau em C. elegans, demonstrando que ativadores farmacológicos de ULK1 podem inibir a disseminação da tauopatia. Essa validação em múltiplos sistemas reforça a confiança na ULK1 como um alvo terapêutico viável.

O estudo propõe que o declínio de ULK1 relacionado à idade é um ponto de convergência mecanístico que conecta o comprometimento da autofagia, a disfunção mitocondrial, a depleção de NAD+ e a patologia tau — todas características marcantes da DA. Do ponto de vista clínico, estratégias de ativação de ULK1, potencialmente combinadas com precursores de NAD+, poderiam oferecer uma abordagem multifacetada para desacelerar a neurodegeneração. As ressalvas incluem a dependência exclusiva do resumo do artigo e as declarações de conflito de interesse do autor principal relacionadas à comercialização de NAD+.