Infusões de Células-Tronco de Doadores Falham em Induzir Tolerância ao Transplante Renal e Podem Causar Sensibilização

Receptores de transplante renal enfrentam imunossupressão vitalícia, principalmente com inibidores de calcineurina (CNIs) que apresentam sérios riscos a longo prazo, incluindo nefrotoxicidade, doenças cardiovasculares, infecção e malignidade. O bloqueio de coestimulação com belatacept combinado com inibição de mTOR (sirolimus) oferece uma alternativa livre de CNI, mas a tolerância — em que o sistema imunológico aceita o enxerto sem nenhum medicamento — permanece ilusória. As células estromais mesenquimais (MSCs) derivadas da medula óssea do doador têm propriedades imunomoduladoras e foram hipotetizadas como capazes de preencher a lacuna em direção à tolerância plena, particularmente durante a janela de repopulação linfocitária após a indução depletiva.

Dois estudos independentes, mas simultâneos, foram elaborados para testar essa hipótese. No braço com primatas não humanos (NHP), 15 macacos rhesus receberam transplantes renais com incompatibilidade de MHC e foram divididos em três grupos: um grupo controle (rhATG + belatacept + sirolimus), um grupo de irradiação tímica (TI) e um grupo de TI combinada com MSCs do doador mensais. O sirolimus foi suspenso aos seis meses e o belatacept ao final de um ano. No braço humano — o estudo ITN062ST TEACH — seis receptores adultos de transplantes renais de doadores vivos receberam indução com alemtuzumab e manutenção com belatacept/sirolimus; quatro receberam 12 infusões mensais de MSCs do doador com retirada programada da imunossupressão, se elegíveis.

Em ambos os estudos, as infusões de MSCs foram agudamente seguras e bem toleradas, sem reações à infusão ou deterioração renal aguda. No entanto, nenhum dos estudos atingiu seu objetivo primário. No modelo NHP, nenhuma vantagem de sobrevida foi observada entre os três grupos. Os animais do grupo controle e do grupo TI foram desmamados com sucesso para monoterapia com belatacept, mas acabaram rejeitando após a suspensão completa da imunossupressão. Mais preocupante, dois dos cinco NHPs tratados com MSCs rejeitaram enquanto ainda estavam em monoterapia com belatacept — de forma mais precoce e agressiva — em associação com o desenvolvimento de DSA contra MSCs do doador e linfócitos do doador. Dados in vitro mostraram que MSCs do doador regulam positivamente moléculas de MHC classe II e a molécula coestimulatória CD40 em condições inflamatórias (estimulação com IFN-γ e TNF-α), fornecendo uma base mecanicista para a sensibilização mediada por anticorpos.

No estudo humano TEACH, dois dos quatro pacientes tratados com MSCs não puderam iniciar a retirada da imunossupressão devido a DSA de novo ou achados de rejeição limítrofe na biópsia de protocolo. Os dois pacientes que tentaram a retirada apresentaram episódios de rejeição, embora reversíveis com tratamento. Nenhum paciente atingiu o desfecho primário de tolerância operacional 52 semanas após a conclusão da retirada da imunossupressão. O estudo foi interrompido antes de recrutar a coorte de dose mais elevada.

Os achados têm implicações importantes: MSCs do doador, ao menos conforme administradas aqui (infusões IV mensais sem irradiação tímica em humanos), não se enxertam, não estabelecem quimerismo e não deslocam de forma significativa o sistema imunológico em direção à tolerância. Em um subgrupo de receptores, elas podem, na verdade, piorar os resultados ao atuarem como estímulos antigênicos repetidos que impulsionam a formação de anticorpos donor-específicos. Os autores sugerem que as condições inflamatórias no ambiente pós-transplante podem converter MSCs de agentes imunossupressores em agentes imunogênicos — um fenômeno com relevância para outras abordagens de terapia celular em transplante.