Efgartigimod Desencadeia Células Imunes Regulatórias Além da Simples Redução de IgG na MG

Miastenia gravis (MG) é uma doença autoimune debilitante na qual o sistema imunológico produz anticorpos que atacam proteínas na junção neuromuscular, causando fraqueza muscular e fadiga. O medicamento efgartigimod (EFG) atua bloqueando o receptor Fc neonatal (FcRn), que normalmente recicla anticorpos IgG e prolonga sua meia-vida. Ao saturar o FcRn, o efgartigimod acelera a degradação de IgG, reduzindo os autoanticorpos patogênicos que impulsionam a MG. Esse mecanismo era considerado o modo de ação primário — e único — do medicamento. O novo estudo da Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, de Milão, desafia essa premissa ao revelar um segundo efeito imunoregulador, até então desconhecido.

Os pesquisadores recrutaram nove pacientes com MG generalizada, positiva para anticorpos anti-AChR, no programa de acesso expandido GENERATIVE. Os participantes receberam efgartigimod em infusões intravenosas de 10 mg/kg em ciclos de 4 semanas. Amostras de sangue foram coletadas em sete pontos de tempo padronizados ao longo de três ciclos de tratamento. A equipe mensurou IgG total, subclasses de IgG, anticorpos anti-AChR e utilizou citometria de fluxo para caracterizar subpopulações circulantes de células T e B. Também avaliaram a expressão gênica de marcadores de plasmócitos regulatórios — CD38, LAG3, IL-12a e Ebi3 — em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) por meio de PCR em tempo real.

A principal descoberta foi um aumento estatisticamente significativo em células B de memória CD19+/CD27+ e plasmócitos CD27+/CD138+ ao final dos ciclos de tratamento 1 e 2. Essa expansão de plasmócitos foi mantida ao longo do ciclo 3 e, de forma crítica, correlacionou-se significativamente com a melhora nos escores da Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) — uma medida clínica validada de gravidade da doença. Os escores QMG melhoraram de uma média de 12,7 ± 3,5 no início do estudo para 9,0 ± 4,0 após o ciclo 1 e 7,0 ± 3,9 após o ciclo 2, com os escores MG-ADL caindo de 8,4 ± 3,3 para 3,2 ± 2,2 após o ciclo 1. O aumento de plasmócitos não foi simplesmente um fenômeno de rebote, mas pareceu estar associado a um fenótipo celular regulatório e não patogênico.

Para determinar se o bloqueio do FcRn em si impulsiona esse efeito, a equipe realizou experimentos in vitro. PBMCs de controles saudáveis e de pacientes com MG foram tratadas com um anticorpo monoclonal anti-FcRn ou com efgartigimod (Vyvgart) em duas doses, juntamente com controles isotípicos apropriados. Tanto o anticorpo anti-FcRn quanto o efgartigimod regularam positivamente de forma significativa a expressão gênica de CD38 e LAG3 em comparação com células não tratadas. Em PBMCs de pacientes tratados, também foi observada superexpressão de CD38, LAG3 e IL-12a — genes associados à identidade de plasmócitos regulatórios —, com o eixo de citocinas IL-12/IL-35 sugerindo uma mudança em direção à produção imunossupressora de IL-35, uma característica marcante das células da linhagem B regulatória.

Esses achados têm implicações clínicas relevantes. A correlação entre a expansão de plasmócitos e a melhora no QMG sugere que o monitoramento dos percentuais de plasmócitos CD27+/CD138+ pode servir como um biomarcador farmacodinâmico em tempo real durante a terapia com efgartigimod. Para os clínicos que acompanham pacientes com MG, isso acrescenta uma nova dimensão à compreensão dos pacientes que respondem ao tratamento versus os que não respondem. Uma ressalva importante é o tamanho amostral reduzido de nove pacientes, o que limita o poder estatístico e a generalização dos resultados. A heterogeneidade nas terapias imunossupressoras concomitantes entre os pacientes também complica a interpretação. Estudos maiores e prospectivos são necessários para validar esses achados relacionados aos plasmócitos regulatórios e estabelecer seu valor preditivo.