Elamipretide Restaura a Energia Mitocondrial em Distúrbio Raro de Ácidos Graxos

A deficiência de proteína trifuncional mitocondrial (TFP) é uma doença hereditária rara da β-oxidação de ácidos graxos de cadeia longa (FAO), causada por mutações em <i>HADHA</i> (subunidade α, que codifica as atividades ECH e LCHAD) ou <i>HADHB</i> (subunidade β, que codifica a atividade KAT). Apesar do rastreamento neonatal e de intervenções dietéticas como a triheptanoína, os pacientes continuam a desenvolver hipoglicemia, rabdomiólise, cardiomiopatia, neuropatia periférica e retinopatia. Uma quarta função enzimática da subunidade HADHA descoberta recentemente — a atividade de monolisocardiolipina aciltransferase-1 (MLCLAT-1) — catalisa o remodelamento da cardiolipina (CL) na membrana mitocondrial interna. Os autores haviam demonstrado anteriormente níveis reduzidos de CL em fibroblastos de pacientes com deficiência de TFP/LCHAD e em um modelo murino com mutação em βTFP, o que motivou a investigação do elamipretide, um tetrapeptídeo sintético de ligação à cardiolipina com aprovação acelerada pela FDA para a síndrome de Barth.

Utilizando um modelo murino C57BL/6J-Hadhb-m1Ytc portador de uma mutação missense (p.M404K) que recapitula o fenótipo da doença humana, a equipe administrou elamipretide por meio de minibombas osmóticas subcutâneas (3 μg/g/dia durante 28 dias), após experimentos de determinação de dose terem revelado toxicidade em doses mais elevadas. Os desfechos funcionais incluíram resistência em esteira ergométrica e tolerância ao frio após jejum. Os desfechos bioquímicos incluíram atividades enzimáticas de FAO-ETC em mitocôndrias de fígado e músculo esquelético, avaliadas por eletroforese em gel de poliacrilamida em condições nativas (BN-PAGE), coloração de atividade em gel e western blotting, além da quantificação de cardiolipina por espectrometria de massas. Fibroblastos derivados de pacientes provenientes de quatro indivíduos com deficiência de TFP/LCHAD foram avaliados por análise Seahorse XF para bioenergética mitocondrial e por sondas fluorescentes para espécies reativas de oxigênio (ROS).

Os principais resultados mostraram que camundongos machos com deficiência de βTFP tratados com elamipretide correram distâncias significativamente maiores e por períodos mais longos na esteira em comparação aos controles tratados com PBS, demonstrando melhora na capacidade de exercício. As mitocôndrias hepáticas dos camundongos machos tratados apresentaram aumento nas atividades das complexas de FAO e ETC. Contudo, a tolerância ao frio após jejum não melhorou, e as fêmeas apresentaram respostas menos pronunciadas, sugerindo efeitos específicos por sexo. Notavelmente, o conteúdo de cardiolipina e a composição de cadeias acila permaneceram inalterados nos animais tratados, indicando que o mecanismo do elamipretide neste modelo é independente da restauração de CL. Em fibroblastos de pacientes, o elamipretide produziu um aumento dependente do genótipo na taxa de consumo de oxigênio mitocondrial e na produção de ATP, acompanhado de redução nos níveis de ROS, sendo que pacientes portadores de diferentes variantes de <i>HADHA</i>/<i>HADHB</i> apresentaram respostas de magnitudes variáveis.

Os autores propõem que o elamipretide age estabilizando fisicamente a interação entre os complexos enzimáticos de FAO e os supercomplexos de ETC na membrana mitocondrial interna — melhorando efetivamente o canalização de substratos e a eficiência da OXPHOS sem alterar a abundância de CL. Esse mecanismo é consistente com evidências emergentes de que o elamipretide melhora a organização dos supercomplexos mitocondriais em outros contextos de doença.

Esses achados posicionam o elamipretide como um candidato terapêutico promissor para a deficiência de TFP/LCHAD, particularmente para complicações como neuropatia periférica e retinopatia que não são tratadas pelos atuais tratamentos dietéticos. No entanto, o estudo é pré-clínico, com grupos de pequeno tamanho amostral, sinais de eficácia limitados ao sexo masculino e sem avaliação direta de desfechos de neuropatia ou retina. Estudos adicionais com coortes maiores, durações de tratamento mais longas e desfechos relevantes para a doença são necessários antes da translação clínica.