Estudo EMPRESS Testa Azul de Metileno para Reduzir Taxas de Mortalidade no Choque Séptico Grave

O choque séptico está entre as condições mais letais manejadas em UTIs em todo o mundo, com a mortalidade impulsionada em grande parte pela vasodilatação descontrolada mediada pelo óxido nítrico (NO) por meio da ativação da guanilato ciclase solúvel (sGC) e da consequente acumulação de GMP cíclico (cGMP) no músculo liso vascular. Os pacientes que necessitam de vasopressores em altas doses representam um subgrupo particularmente grave — caracterizado por vasoplegia subjacente — no qual a terapia convencional com catecolaminas oferece retornos decrescentes e toxicidade significativa, incluindo arritmias, isquemia periférica e aumento da demanda miocárdica de oxigênio.

O azul de metileno (MB) inibe diretamente a sGC ao se ligar ao seu centro heme-ferro, bloqueando a via NO–sGC–cGMP e restaurando o tônus vascular. Desde seu primeiro uso no choque séptico humano em 1992, estudos menores e análises retrospectivas têm demonstrado consistentemente melhoras hemodinâmicas e redução dos requisitos de catecolaminas. Um ECR recente unicêntrico demonstrou desmame mais rápido de vasopressores, melhora do balanço hídrico e menor duração da ventilação mecânica, embora tenha sido insuficientemente dimensionado para avaliar mortalidade. Dados retrospectivos também sugerem que um regime combinado de bolus seguido de manutenção está associado a melhor sobrevida do que cada estratégia isolada. Apesar desses sinais, nenhum ECR adequadamente dimensionado avaliou o efeito do MB sobre a mortalidade especificamente na população com choque séptico dependente de vasopressores em altas doses.

O EMPRESS é um ECR investigador-iniciado, multicêntrico, prospectivo, de grupos paralelos, aberto e com desfecho cego, coordenado pela Sichuan Academy of Medical Sciences e pelo Sichuan Provincial People's Hospital. O estudo visa recrutar 566 pacientes adultos em mais de 50 centros na China continental. Os pacientes elegíveis devem atender aos critérios Sepsis-3, necessitar de doses equivalentes de norepinefrina superiores a 0,3 μg/kg/min por pelo menos 30 minutos e ser incluídos no estudo dentro de 24 horas do início do vasopressor. Uma fórmula abrangente de equivalência de norepinefrina contempla vasopressina, terlipressina, epinefrina, dopamina, fenilefrina, angiotensina II e metaraminol. Os principais critérios de exclusão incluem insuficiência respiratória hipoxêmica grave (PaO₂/FiO₂ <100 mmHg), hipertensão pulmonar grave, deficiência de G6PD, uso recente de agentes serotonérgicos e expectativa de sobrevida inferior a 48 horas.

Os pacientes são randomizados na proporção 1:1 por meio de um sistema centralizado baseado na web, estratificado pelo escore SOFA basal (>10 vs. ≤10) e pelo centro de estudo, com randomização em blocos permutados. O braço MB recebe uma dose de ataque de 2 mg/kg ao longo de 20 minutos, seguida de infusão contínua de 0,25 mg/kg/h por até 48 horas ou 4 horas após a suspensão do vasopressor. O braço controle recebe um volume igual de dextrose a 5% nas mesmas taxas. O desfecho primário é a mortalidade por todas as causas em 28 dias. Os desfechos secundários incluem dias livres de UTI, dias livres de vasopressor, dias livres de ventilador, mortalidade hospitalar e variação no escore SOFA. O tratamento de base segue as recomendações da Surviving Sepsis Campaign de 2021 e das diretrizes internacionais de 2024–2025, com treinamento padronizado fornecido em todos os centros.

O IMPRESS aborda uma lacuna crítica de evidências. Caso a administração precoce de MB se mostre eficaz, poderá estabelecer uma terapia adjuvante baseada em mecanismo de ação para um dos fenótipos de UTI mais resistentes ao tratamento, potencialmente reformulando as diretrizes globais para o manejo do choque séptico refratário a vasopressores.