A Proteína ESCRT CHMP5 Impulsiona o Crescimento Ósseo Excessivo por Meio da Senescência Celular

Doenças de armazenamento lisossômico e outros distúrbios da via endolisossômica frequentemente causam complicações musculoesqueléticas debilitantes, incluindo deformidade óssea, rigidez articular e atrofia muscular. No entanto, os mecanismos celulares que ligam a disfunção endolisossômica à patologia esquelética permaneceram pouco compreendidos. Este estudo identifica CHMP5, um componente do complexo de remodelação de membrana ESCRT-III, como um regulador crítico da formação óssea e da saúde das células esqueléticas em camundongos.

Utilizando estratégias de knockout condicional, os pesquisadores deletaram o Chmp5 especificamente em progenitores periesqueléticos que expressam Ctsk e em osteócitos/osteoblastos maduros que expressam Dmp1. Ambos os modelos desenvolveram supercrescimento ósseo progressivo e dependente da idade, expansão do osso cortical, rigidez articular, redução da qualidade óssea (menor rigidez e tensão de fratura apesar da maior massa), atrofia do músculo esquelético e função motora prejudicada. Experimentos de rastreamento de linhagem confirmaram que os progenitores Ctsk+ são a principal população celular que se expande para o osso periesquelético aberrante em animais knockout.

Mecanisticamente, a deleção do Chmp5 causou disfunção endolisossômica caracterizada pela redução dos níveis da proteína VPS4A — uma ATPase essencial para a desmontagem do ESCRT-III e a formação de MVB. De forma inversa, a superexpressão de CHMP5 foi suficiente para restaurar os níveis de VPS4A, estabelecendo um vínculo regulatório direto. A disfunção endolisossômica subsequentemente perturbou a morfologia e a função mitocondrial, elevou as espécies reativas de oxigênio mitocondriais (mitoROS) e desencadeou marcadores canônicos de senescência celular: aumento de p21, p16, atividade de SA-β-galactosidase e um fenótipo secretório associado à senescência (SASP). Tanto defeitos de diferenciação autônomos à célula quanto sinais parácrinos de SASP provenientes de células esqueléticas senescentes contribuíram para a atividade osteogênica aberrante observada in vitro e in vivo.

De forma crucial, a administração de medicamentos senolíticos (dasatinib combinado com quercetina, ou navitoclax) em camundongos com knockout condicional de Chmp5 eliminou seletivamente as células esqueléticas senescentes e reduziu substancialmente as alterações musculoesqueléticas, validando a senescência celular como um mecanismo passível de intervenção farmacológica neste contexto. Esses achados estabelecem uma via linear: perda de CHMP5 → redução de VPS4A → disfunção endolisossômica → elevação de ROS mitocondrial → senescência de células esqueléticas → formação óssea anormal.

O trabalho tem amplas implicações para as doenças de armazenamento lisossômico, que compartilham a disfunção endolisossômica como característica patológica comum e para as quais as complicações esqueléticas permanecem em grande parte refratárias às terapias atuais, incluindo a reposição enzimática e o transplante de células-tronco hematopoiéticas. A identificação da intervenção senolítica como uma estratégia eficaz em um modelo genético de camundongo oferece um conceito terapêutico translacional para essa dimensão da doença ainda pouco abordada.