ETH Zurich Descobre Novo Gatilho do Alzheimer e Composto que o Bloqueia

A doença de Alzheimer afeta dezenas de milhões de pessoas em todo o mundo, mas os medicamentos existentes atuam apenas em uma fração estreita da biologia subjacente à doença. Um novo estudo da ETH Zurich, publicado na Cell Reports Medicine, identifica um fator causador da doença que havia sido negligenciado até então e apresenta um composto experimental que pode detê-lo — com efeitos que vão além do cérebro.

A pesquisa tem como foco a GRK2, uma proteína reguladora ativa no coração e no cérebro. A equipe descobriu que uma forma inativa da GRK2 se acumula no cérebro de pessoas com demência. Em vez de ser simplesmente um resíduo inofensivo, essas moléculas inativas se aglutinam e se ligam às mitocôndrias — as estruturas responsáveis pela produção de energia nas células —, bloqueando efetivamente seu funcionamento. Esse déficit energético sobrecarrega os neurônios e, de forma crítica, desencadeia um aumento na produção de beta-amiloide, o fragmento proteico há muito associado à patologia do Alzheimer.

Isso cria um ciclo vicioso: a beta-amiloide estressa ainda mais as células, gerando mais GRK2 inativa, que forma mais agregados, que aprofundam a disfunção mitocondrial. Nenhum dos medicamentos atualmente aprovados para o Alzheimer tem como alvo esse ciclo específico, tornando a descoberta um potencial preenchimento de lacuna importante na estratégia de tratamento.

O Compound 10, desenvolvido após o teste de múltiplos candidatos em culturas celulares e modelos murinos, interrompe esse ciclo ao impedir a agregação da GRK2. Os camundongos tratados apresentaram redução dos depósitos de amiloide, desaceleração da morte de células nervosas, melhora da função mitocondrial, aumento da expectativa de vida, melhor função cardíaca e menos sinais de envelhecimento biológico. A amplitude dos efeitos sugere que a desregulação da GRK2 pode contribuir para o envelhecimento sistêmico, e não apenas para a neurodegeneração.

Ressalvas importantes se aplicam. Todos os resultados até o momento são em camundongos, e o composto ainda não iniciou ensaios clínicos em humanos. A tradução de modelos murinos para humanos na pesquisa do Alzheimer tem sido historicamente difícil. Ainda assim, o impacto duplo na saúde cerebral e cardíaca, combinado com aparentes efeitos sobre a longevidade, torna o Compound 10 um candidato promissor para investigação adicional. A pesquisa levou quase duas décadas para ser concluída, fundamentada desde o início na análise de tecido cerebral humano.