O Sequenciamento do Exoma Detecta 90% dos Casos de Hipercolesterolemia Familiar Perdidos pelos Critérios Padrão

A hipercolesterolemia familiar (HF) é um dos distúrbios hereditários mais comuns da medicina, afetando aproximadamente 1 em cada 200 a 1 em cada 300 pessoas no mundo. Ela causa elevação vitalícia do LDL colesterol e aumenta drasticamente o risco de infarto precoce e doença arterial coronariana. Apesar disso, a maioria dos portadores de HF permanece sem diagnóstico ao longo de toda a vida — uma lacuna perigosa que este estudo buscou abordar.

Pesquisadores da Mayo Clinic recrutaram 84.413 participantes em três centros geográfica e racialmente diversos em Rochester (MN), Phoenix (AZ) e Jacksonville (FL), como parte do estudo Tapestry. Todos os participantes foram submetidos ao sequenciamento Exome+, com resultados retornados para variantes patogênicas ou provavelmente patogênicas em três genes associados à HF: APOB, LDLR e PCSK9. Os prontuários clínicos foram revisados quanto ao histórico cardiovascular, níveis lipídicos, medicamentos e dados demográficos.

O sequenciamento identificou 419 participantes com variantes de HF provavelmente patogênicas ou patogênicas — uma prevalência de 0,50%. A distribuição foi de 298 variantes em LDLR, 116 em APOB e 5 em PCSK9. De forma crítica, quase 90% desses portadores receberam diagnóstico inédito no momento do estudo, ressaltando o quanto a HF permanece profundamente subdiagnosticada no atendimento clínico de rotina. Ainda mais impactante, apenas 30,8% dos portadores com HF confirmada geneticamente teriam atendido aos critérios diagnósticos pelo amplamente utilizado sistema de pontuação Dutch Lipid Clinic Network (DLCN), revelando uma enorme taxa de falsos negativos para essa ferramenta clínica.

Os desfechos clínicos entre os portadores foram preocupantes. Apenas 10% apresentavam o LDL colesterol dentro das metas, 27,5% não faziam uso de nenhum medicamento para redução do colesterol e 22,4% já haviam desenvolvido doença arterial coronariana. Esses achados evidenciam as reais consequências cardiovasculares dos diagnósticos perdidos.

O estudo apoia fortemente a integração do sequenciamento genético de linhagem germinativa em programas de triagem de saúde de rotina, a fim de identificar portadores de HF antes da ocorrência de eventos cardiovasculares. As limitações incluem o fato de o resumo ser baseado apenas no abstract, e a população predominantemente vinculada a sistemas de saúde pode não refletir o público geral.