Exossomos Impulsionam o Câncer de Tireoide ao Reprogramar o Metabolismo das Células Tumorais

O câncer de tireoide (CT) é a neoplasia endócrina maligna mais comum no mundo, com o carcinoma papilífero da tireoide (CPT) representando 80–85% dos casos e apresentando prognóstico geralmente favorável. No entanto, o carcinoma anaplásico da tireoide (CAT) tem sobrevida mediana de apenas 3–6 meses e taxa de sobrevida em 5 anos inferior a 10%. Os casos avançados e refratários ao radioiodo continuam sendo mal atendidos pelas terapias-alvo e imunoterapias existentes, o que motiva a busca por novos insights mecanísticos.

Esta revisão narrativa de 2025, da Universidade de Lanzhou, sintetiza sistematicamente as evidências publicadas sobre como os exossomos — vesículas extracelulares em nanoescala (30–150 nm) formadas pela fusão endossomal de corpos multivesiculares — medeiam a comunicação metabólica bidirecional no microambiente tumoral (MAT) do CT. Diferentemente da literatura primária que relata experimentos originais, este trabalho integra descobertas moleculares, celulares e translacionais nos principais subtipos de CT.

A reprogramação metabólica no CT opera em três eixos interconectados. No metabolismo da glicose, as células de CT exploram o efeito Warburg — preferindo a glicólise aeróbica mesmo em condições normóxicas. As enzimas-chave HK2, PKM2 e PFK1 são superexpressas; HIF-1α impulsiona a regulação positiva de GLUT1/GLUT3 e a exportação de lactato mediada por MCT4, acidificando o MAT, suprimindo a função imune e favorecendo a invasão. No metabolismo lipídico, as enzimas FASN, ACC e ACLY são reguladas positivamente, alimentando a síntese de novo de ácidos graxos e colesterol. Níveis elevados de 27-hidroxicolesterol, decorrentes da redução de CYP7B1 e do aumento da expressão de HMGCR/LDLR no CPDT e CAT, promovem a progressão maligna. No metabolismo de aminoácidos, ASCT2, GLS1 e LAT1 intensificam a captação e o catabolismo da glutamina, alimentando o ciclo do TCA e sustentando o equilíbrio redox, especialmente no CPT com mutação BRAF V600E.

Os exossomos amplificam esses programas metabólicos por meio de múltiplos mecanismos. Exossomos derivados de células tumorais carreando LINC00460, miR-21, SNHG16 e enzimas metabólicas reprogramam fibroblastos associados ao câncer (FACs), macrófagos e células endoteliais em direção a fenótipos pró-tumorais. Por outro lado, exossomos derivados de FACs e macrófagos M2 transportam cargas metabólicas de volta às células de CT, reforçando a dependência glicolítica e lipogênica. Os exossomos também medeiam a evasão imune ao polarizar macrófagos para o fenótipo M2, suprimir a atividade de linfócitos T CD8+, expandir Tregs e alterar a função das células NK — tudo por meio de sinalização metabólica. Além disso, a transferência exossomal de fatores de resistência a medicamentos (como proteínas de multirresistência a fármacos e miRNAs específicos) permite que as células de CT sobrevivam à quimioterapia e à terapia-alvo, incluindo inibidores de BRAF e RET.

A revisão destaca o potencial diagnóstico de miRNAs e proteínas exossomais circulantes como biomarcadores de biópsia líquida para detecção precoce do CT, monitoramento do tratamento e estratificação prognóstica — particularmente relevante para os 5–10% dos pacientes com CTD que desenvolvem doença refratária ao radioiodo. As estratégias terapêuticas discutidas incluem exossomos modificados como veículos de entrega de medicamentos, inibidores da biogênese/liberação de exossomos e bloqueio de vias metabólicas direcionadas à glicólise, síntese de ácidos graxos ou dependência de glutamina em combinação com imunoterapia.