A Doença de Fabry Desencadeia Arritmia Atrial Antes do Início do Aumento do Coração

A doença de Fabry (DF) é um raro distúrbio de armazenamento lisossômico ligado ao X, causado por mutações no gene <i>GLA</i>, levando à deficiência da enzima α-galactosidase A (α-GAL A). Isso resulta no acúmulo tóxico do glicoesfingolipídeo globotriaosilceramida (Gb3) em múltiplos órgãos, sendo a doença cardiovascular a principal causa de morte. Embora a hipertrofia ventricular e a fibrose sejam bem caracterizadas, os mecanismos que impulsionam a arritmia atrial — particularmente a fibrilação atrial (FA), que afeta mais de 12% dos pacientes com DF — permaneceram amplamente desconhecidos.

A equipe de pesquisa conduziu análise de ECG de média de sinais em 115 adultos com DF em um centro especializado em doenças raras, comparando as características da onda P em diferentes estágios de cardiomiopatia com 40 controles saudáveis pareados por idade e sexo. Notavelmente, os pacientes com DF demonstraram duração da onda P e intervalo PQ significativamente menores mesmo antes do início da cardiomiopatia, juntamente com maior incidência de contrações atriais prematuras (CAPs) e risco elevado de FA em comparação aos controles. Isso sugere que o substrato atrial para arritmia é estabelecido muito precocemente no curso da doença.

Para investigar os mecanismos celulares, a equipe desenvolveu o primeiro modelo de cardiomiócitos atriais derivados de iPSC (iPSC-CM) da DF utilizando edição genômica por CRISPR-Cas9 para introduzir a variante GLA p.N215S — a mutação de DF mais prevalente no Reino Unido — em uma linhagem de iPSC validada. As células editadas foram confirmadas como deficientes em α-GAL A com acúmulo de Gb3. Registros eletrofisiológicos por patch-clamp revelaram que os iPSC-CMs atriais GLA p.N215S apresentaram potencial de membrana diastólica mais positivo, velocidade de ascensão do potencial de ação mais rápida e incidência significativamente maior de pós-despolarizações tardias (DADs) em comparação aos controles do tipo selvagem. Experimentos de manuseio de cálcio demonstraram dinâmica transiente alterada e liberação espontânea aumentada de cálcio, consistente com um substrato pró-arrítmico. Medições de força contrátil também demonstraram amplitude de contração aumentada.

Esses achados celulares foram então incorporados em modelos computacionais in silico bi-atriais. As simulações reproduziram as alterações morfológicas da onda P no ECG observadas em pacientes com DF precoce e demonstraram vulnerabilidade marcadamente aumentada à iniciação de FA. Em conjunto, essa estrutura experimental multiescala — desde a análise de coorte por ECG, passando pela eletrofisiologia celular até as simulações de átrio completo — fornece uma explicação mecanisticamente coerente para o motivo pelo qual a FA surge precocemente na DF, impulsionada pela disfunção intrínseca dos cardiomiócitos atriais, e não apenas como consequência secundária do remodelamento ventricular.

Esses achados abrem novos caminhos para intervenção terapêutica precoce na DF. Uma vez que o remodelamento elétrico atrial precede a cardiomiopatia estrutural, as alterações da onda P no ECG de rotina poderiam servir como biomarcadores precoces para a estratificação do risco de FA. Direcionar as anormalidades iônicas e de manuseio de cálcio identificadas neste modelo pode representar uma estratégia inovadora para reduzir a carga arrítmica em pacientes com DF antes que ocorra dano estrutural irreversível.