Dieta de Jejum Desencadeia Resposta Imune Antitumoral em Macrófagos por meio da Reciclagem de Proteínas

**Por que isso importa:** A dieta que imita o jejum (FMD) já está sendo investigada em ensaios clínicos oncológicos por sua capacidade de sensibilizar tumores à terapia e modular a imunidade. No entanto, até o momento, pouco se sabia sobre como a FMD reprograma especificamente os macrófagos associados a tumores (TAMs) — as células imunes dominantes na maioria dos tumores sólidos. Os TAMs são frequentemente cooptados pelos tumores para suprimir a imunidade antineoplásica, tornando-os um alvo terapêutico crítico, mas ainda pouco explorado.

**O que foi estudado:** Este estudo utilizou modelos de tumores colorretais MC38 subcutâneos em camundongos do tipo selvagem e com knockout mieloide-específico de NRF1 (Mye-NFE2L1−/−), com ou sem FMD e um inibidor farmacológico de Trex1. In vitro, macrófagos derivados de medula óssea (BMDMs) foram expostos a meio de jejum e sobrenadante do tumor MC38 para gerar TAMs derivados de BMDMs (B-TAMs). Os pesquisadores perfilaram a expressão gênica por RNA-seq, quantificaram IFNβ por ELISA, rastrearam a ubiquitinação de proteínas e os níveis de Trex1 por Western blot e co-imunoprecipitação, e mediram a dinâmica do DNA mitocondrial por qPCR e ChIP-qPCR.

**Principais descobertas:** A FMD induziu estresse energético nos TAMs, que ativou a translocação nuclear de NRF1, o qual regulou transcripcionalmente para cima genes de subunidades do proteassoma, aumentando a atividade do sistema ubiquitina-proteassoma (UPS). Isso levou à ubiquitinação direcionada e à degradação de Trex1 — uma nuclease que normalmente degrada o DNA citosólico e suprime a detecção imune inata. Com a degradação de Trex1, o DNA mitocondrial (mtDNA) se acumulou no citosol, onde ativou a sinalização cGAS-STING e promoveu robusta secreção de IFNβ. Em tumores de camundongos Mye-NFE2L1−/−, essa via foi interrompida: sem NRF1, a atividade do proteassoma foi prejudicada, o Trex1 se acumulou, ligou-se ao mtDNA e o degradou, e a produção de IFNβ foi acentuadamente reduzida — correlacionando-se com crescimento tumoral mais rápido e eficácia reduzida da FMD. A combinação de FMD com um inibidor de Trex1 restaurou parcialmente a sinalização de IFNβ em contextos de deficiência de NRF1.

**Implicações:** Este estudo revela pela primeira vez um eixo mecanístico completo — FMD → NRF1 → UPS → degradação de Trex1 → cGAS-STING → IFNβ — operando nos TAMs para remodelar o microambiente tumoral. Ele posiciona NRF1 como um ponto de controle metabólico que conecta o estado nutricional à ativação imune inata, e identifica Trex1 como um alvo farmacológico que, quando inibido, pode imitar ou amplificar os efeitos imunoestimuladores do jejum alimentar em tumores.

**Ressalvas:** O estudo é conduzido principalmente em modelos murinos de tumor colorretal e em sistemas in vitro. A tradução para TAMs humanos e para tipos tumorais diversos ainda precisa ser validada. A janela terapêutica e a viabilidade clínica da combinação de FMD com inibição de Trex1 em pacientes ainda não foram exploradas.