Primeiro Ensaio Senolítico em Pacientes com Alzheimer Revela Mudanças Promissoras em Biomarcadores

A senescência celular — um estado em que células danificadas param de se dividir, mas permanecem metabolicamente ativas e secretam fatores pró-inflamatórios — é cada vez mais reconhecida como um fator impulsionador da patologia da doença de Alzheimer (DA). Células senescentes se acumulam em cérebros envelhecidos e promovem as patologias de amiloide-β e tau por meio de seu fenótipo secretório associado à senescência (SASP). A combinação dasatinib mais quercetin (D+Q), uma combinação senolítica amplamente estudada, demonstrou eficácia em modelos pré-clínicos de DA, motivando o primeiro ensaio clínico em humanos com senolíticos especificamente em pacientes com DA.

O ensaio piloto de fase 1 aberto SToMP-AD recrutou cinco adultos mais velhos com DA sintomática inicial. Os participantes receberam dasatinib oral (100 mg) e quercetin (1000 mg) em esquema intermitente por 12 semanas. Amostras biológicas — plasma, líquido cefalorraquidiano (LCR) e urina — foram coletadas no início do estudo e após o tratamento em condições de jejum. Células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) também foram isoladas para análise transcriptômica. O artigo em questão relata análises exploratórias de biomarcadores a partir dessas amostras armazenadas, utilizando multiplexação por imunoensaio, espectrometria de massa direcionada para peptídeos de amiloide e tau, lipidômica por shotgun, metabolômica urinária e um painel personalizado de transcriptômica CTRA focado em estresse crônico e inflamação.

Vários sinais notáveis de biomarcadores emergiram. No plasma, fractalcina (CX3CL1) e MMP-7 aumentaram significativamente do início ao pós-tratamento — ambas estão implicadas na vigilância imunológica e no remodelamento tecidual relevantes para a eliminação de células senescentes. A IL-6 no LCR, uma citocina canônica do SASP, também aumentou após o tratamento; os autores interpretam esse achado com cautela, como um possível reflexo de sinalização inflamatória transitória durante a eliminação de células senescentes, e não como agravamento da inflamação. De forma relevante, os níveis de amiloide-β e de peptídeos de tau/fosfotau no LCR permaneceram estáveis em 27 analitos mensurados, sugerindo ausência de efeito adverso agudo sobre os marcadores de patologia da DA ao longo de 12 semanas. A análise lipidômica do plasma e do LCR revelou alterações modestas, porém detectáveis, nos perfis lipídicos associadas ao tratamento, condizentes com os vínculos conhecidos entre disregulação lipídica e DA. Os metabólitos urinários permaneceram em grande parte inalterados. O perfil transcriptômico das PBMCs revelou regulação negativa de genes inflamatórios importantes, incluindo FOS, FOSB, IL1β, IL8, JUN, JUNB e PTGS2 — um padrão condizente com redução da sinalização inflamatória após o tratamento senolítico.

Os autores enfatizam que o estudo não foi dimensionado para detectar modificação da doença e não contou com controle placebo. O valor primário reside no estabelecimento de níveis basais, estimativas de variância e respostas direcionais ao tratamento em um amplo painel de analitos. Esses dados podem agora subsidiar cálculos de tamanho amostral, seleção de painéis de biomarcadores e desenho de medidas de desfecho para ensaios maiores de fase 2. A equipe também utilizou os mesmos laboratórios e métodos de ensaios anteriores com D+Q em fibrose pulmonar idiopática e doença renal diabética, a fim de facilitar a harmonização entre estudos — um passo importante para a padronização dos desfechos em ensaios clínicos com senolíticos.

Em conjunto, esta análise exploratória apoia a plausibilidade biológica da terapia senolítica na DA e identifica vários candidatos a biomarcadores — em particular fractalcina, MMP-7, IL-6 no LCR e expressão de genes inflamatórios nas PBMCs — que merecem validação em estudos maiores e controlados.