Fisetina Reverte o Envelhecimento Vascular Induzido por Quimioterapia ao Eliminar Células Senescentes

**Por que isso importa:** A doença cardiovascular é uma das principais causas de morte entre sobreviventes de câncer, e a doxorrubicina — um dos agentes quimioterápicos mais amplamente utilizados — é um potente indutor de envelhecimento vascular prematuro. O excesso de senescência celular desencadeado pela doxorrubicina inunda o microambiente vascular com citocinas pró-inflamatórias (o SASP), o que eleva as espécies reativas de oxigênio (ROS) mitocondriais, depleta o óxido nítrico (NO) vasodilatador e, em última análise, causa disfunção endotelial e rigidez arterial. Identificar compostos seguros e disponíveis por via oral capazes de eliminar essas células senescentes após a quimioterapia representa uma importante necessidade clínica não atendida.

**O que foi estudado:** A equipe de pesquisa utilizou uma abordagem de três frentes: (1) células endoteliais da aorta humana (HAECs) expostas a 200 nM de doxorrubicina por 24 horas e, em seguida, tratadas com doses crescentes de fisetina (0,25–1,0 µM); (2) camundongos transgênicos p16-3MR adultos jovens (4–6 meses) submetidos a uma única injeção intraperitoneal de doxorrubicina (10 mg/kg) e randomizados para fisetina oral intermitente (100 mg/kg/dia) ou veículo, seguindo um esquema de 1 semana de uso / 2 semanas de pausa / 1 semana de uso; e (3) análises ex vivo de anéis aórticos isolados e do SASP plasmático para dissociar as contribuições senescentes circulantes das locais. Quatro grupos foram estudados in vivo: Sham-Vehicle (n=13), Sham-Fisetin (n=12), Doxo-Vehicle (n=11) e Doxo-Fisetin (n=14). Os animais foram sacrificados 1–2 semanas após a última dose de fisetina para excluir efeitos farmacológicos agudos.

**Principais descobertas:** In vitro, a doxorrubicina aumentou o sinal da SA-β-galactosidase em ~80% e promoveu uma regulação positiva de 5 a 10 vezes nos genes de senescência (Cdkn2a, Cdkn1a, Serpine1), enquanto suprimiu o Lmnb1. O tratamento com 1,0 µM de fisetina reverteu essas alterações em ~50–80%. In vivo, camundongos do grupo doxorrubicina-veículo apresentaram comprometimento significativo da dilatação dependente do endotélio (EDD) e elevação da velocidade de onda de pulso aórtica (PWV) em comparação aos controles sham. A fisetina reverteu completamente ambos os déficits (p<0,001 para cada um). Mecanisticamente, a fisetina reduziu os marcadores de células senescentes aórticas (p16, p21, SA-β-gal), suprimiu as citocinas do SASP circulantes no plasma, restaurou a biodisponibilidade de NO e reduziu a produção de superóxido mitocondrial nas células endoteliais. Os camundongos do grupo Doxo-Fisetin também apresentaram escores de fragilidade reduzidos em comparação aos do grupo Doxo-Vehicle, sugerindo um benefício sistêmico mais amplo.

**Implicações:** Esses achados estabelecem a suplementação oral intermitente com fisetina como uma estratégia mecanisticamente coerente e eficaz para combater o envelhecimento vascular prematuro induzido pela doxorrubicina. O esquema posológico (100 mg/kg/dia em camundongos, equivalendo a ~1 µM de fisetina plasmática de pico) é farmacologicamente alcançável e espelha as doses já testadas em ensaios clínicos humanos para condições relacionadas ao envelhecimento. O duplo benefício de eliminar células senescentes vasculares locais e modular o SASP sistêmico sugere que a fisetina pode proteger múltiplos sistemas orgânicos além do sistema vascular em sobreviventes de quimioterapia.

**Ressalvas:** O estudo foi conduzido exclusivamente em camundongos adultos jovens de ambos os sexos e em HAECs; a tradução para pacientes oncológicos mais idosos ou com comorbidades requer estudos adicionais. O modelo murino p16-3MR é uma linhagem transgênica especializada, e os resultados podem não ser totalmente generalizáveis para animais do tipo selvagem ou para humanos. A segurança e a eficácia a longo prazo da administração repetida de fisetina após a quimioterapia ainda precisam ser estabelecidas em ensaios clínicos.