Suplementos de Fisetina Revertem o Declínio Muscular Relacionado à Idade com a Mesma Eficácia que a Eliminação Genética de Células Senescentes

O envelhecimento impulsiona o acúmulo de células senescentes no músculo esquelético que secretam fatores pró-inflamatórios (o fenótipo secretório associado à senescência, SASP), contribuindo para a fraqueza muscular e fragilidade. Embora senolytics farmacêuticos como dasatinib+quercetin ou ABT-263 tenham demonstrado resultados promissores, alternativas seguras e amplamente acessíveis são necessárias. A fisetin, um flavonoide encontrado em morangos e outros alimentos, emergiu como candidata a senolytic natural, mas seu impacto na função do músculo esquelético não havia sido testado diretamente.

Este estudo recrutou camundongos C57BL/6 jovens (6–8 meses) e idosos (27–29 meses), machos e fêmeas, distribuídos em três grupos paralelos de intervenção: (1) fisetin oral intermitente (50 mg/kg/dia), (2) eliminação genética de células senescentes p16+ por meio de ganciclovir em camundongos transgênicos p16-3MR e (3) ABT-263 oral intermitente (50 mg/kg/dia). Todos os regimes farmacológicos seguiram um esquema intermitente de 1 semana em uso, 2 semanas de pausa, 1 semana em uso. A fragilidade foi quantificada com um índice validado de 31 pontos, e a força de preensão das patas dianteiras foi medida diretamente. O sequenciamento de RNA em massa do músculo quadríceps foi realizado no estudo com fisetin para mapear as alterações transcriptômicas.

A fisetin reduziu significativamente os escores de fragilidade e melhorou a força de preensão em camundongos idosos, sem efeito detectável nos jovens, o que é compatível com um mecanismo que requer excesso de células senescentes. O sequenciamento de RNA revelou que a fisetin remodelou favoravelmente o transcriptoma do músculo esquelético nos animais idosos, principalmente reduzindo a expressão dos genes relacionados à senescência Cdkn1a (p21) e Ddit4, e suprimindo amplamente as vias de parada do ciclo celular e relacionadas ao SASP. Esses achados moleculares estão alinhados com uma ação senolytic ou senomórfica direta no tecido muscular.

A comparação entre os três grupos de intervenção mostrou que as melhorias promovidas pela fisetin na fragilidade e na força de preensão foram estatisticamente comparáveis às obtidas pela deleção genética precisa de células p16+ e pelo tratamento com ABT-263. Essa equivalência é notável porque a eliminação genética é uma abordagem altamente direcionada e considerada padrão-ouro, e o ABT-263 é um potente inibidor de BCL-2/BCL-XL com conhecidas preocupações de mielotoxicidade em humanos. A eficácia similar da fisetin sem toxicidade aparente reforça seu potencial de tradução clínica.

Esses achados pré-clínicos fornecem prova de conceito de que a suplementação intermitente com fisetin pode reverter de forma significativa a disfunção do músculo esquelético associada ao envelhecimento por meio da redução da senescência celular, com um perfil de segurança e acessibilidade bem adequado para futuros ensaios clínicos em humanos.