Quatro Flavonóis Demonstram Poder Multi-Alvo Contra a Patologia do Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) continua sendo uma das condições neurodegenerativas mais devastadoras e resistentes ao tratamento em todo o mundo. Sua complexidade — impulsionada por placas de amiloide-β, emaranhados de tau, danos oxidativos e neuroinflamação crônica — tem frustrado estratégias farmacológicas de alvo único. Os pesquisadores estão cada vez mais se voltando para polifenóis naturais capazes de abordar simultaneamente múltiplas vias da doença.

Esta revisão de 2025, publicada na revista Biofactors, avalia sistematicamente o potencial terapêutico de quatro flavonóis — quercetina, kaempferol, miricetina e fisetina — contra os principais marcadores patológicos da DA. Os autores sintetizaram evidências pré-clínicas e mecanísticas para mapear como cada composto interage com alvos moleculares distintos relevantes para a progressão da doença.

As principais descobertas mostram que todos os quatro flavonóis inibem a oligomerização e a formação de fibrilas de amiloide-β, ao mesmo tempo em que reduzem o estresse oxidativo por meio da ativação da via Nrf2/HO-1. Eles também suprimem a neuroinflamação ao modular a polarização microglial. A quercetina se destacou por ativar a sinalização TrkB, reduzir a fosforilação de tau e melhorar a plasticidade sináptica. O kaempferol preveniu a apoptose induzida por amiloide por meio da sinalização ER/ERK/MAPK e inibiu a acetilcolinesterase, com potencial para melhorar a cognição. A miricetina abordou a disfunção mitocondrial por meio da modulação de GSK3β/ERK2, e foi demonstrado que carreadores lipídicos nanoestruturados melhoram sua biodisponibilidade cerebral. A fisetina reduziu a carga amiloide ao regular positivamente a neprilisina, uma enzima essencial na degradação de amiloide, e restaurou os níveis de proteínas sinápticas.

As implicações são significativas: esses compostos oferecem uma abordagem multimecanística que reflete a complexidade da patologia da DA. Sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica e seus perfis de segurança favoráveis os tornam candidatos atrativos para ensaios clínicos, seja como agentes isolados ou como adjuvantes às terapias existentes.

Ressalvas importantes se aplicam. Trata-se de uma revisão baseada principalmente em dados pré-clínicos, e as evidências clínicas em humanos ainda são limitadas. Os desafios de biodisponibilidade e a dosagem ideal em humanos não foram completamente resolvidos, apesar das promissoras estratégias de nanoformulação.