A Remoção da Vesícula Biliar Favorece o Câncer de Cólon por Meio da Perturbação do Microbioma Intestinal
Nova pesquisa revela que a colecistectomia remodela as bactérias intestinais e os ácidos biliares, suprimindo a sinalização FXR e acelerando o crescimento de tumores colorretais.
Resumo
Um estudo publicado em 2025 na *Nature Communications* demonstra que a colecistectomia (remoção da vesícula biliar) agrava a tumorigênese colorretal ao perturbar o microbioma intestinal e o metabolismo dos ácidos biliares. Em modelos murinos e amostras humanas, o procedimento reduziu a presença benéfica de *Bifidobacterium breve* e aumentou a de *Ruminococcus gnavus*, elevando ácidos biliares secundários como TUDCA/GUDCA. Essas alterações suprimiram a sinalização do receptor farnesoide X (FXR), comprometeram a interação protetora do FXR com a β-catenina e aceleraram o desenvolvimento de tumores no cólon. O transplante de microbiota fecal de pacientes submetidos à colecistectomia reproduziu o efeito promotor de tumores em camundongos. De forma relevante, o agonista do FXR ácido obeticólico (OCA) reverteu esses efeitos prejudiciais, apontando o eixo microbioma intestinal–ácidos biliares–FXR como um alvo preventivo viável para o risco de câncer colorretal após colecistectomia.
Resumo Detalhado
A colecistectomia — remoção cirúrgica da vesícula biliar — é um dos procedimentos mais comuns no mundo, geralmente considerado seguro. No entanto, estudos epidemiológicos há muito sugerem uma associação entre colecistectomia e aumento do risco de câncer colorretal. Até o momento, o mecanismo biológico que une os dois permanecia pouco compreendido.
Este estudo, publicado na Nature Communications (2025), utilizou dois modelos murinos estabelecidos de câncer colorretal (induzido por carcinógeno AOM/DSS e transgênico APC-min/+) combinados com amostras clínicas humanas para rastrear sistematicamente a cadeia mecanística que vai desde a remoção da vesícula biliar até a promoção tumoral no cólon. Camundongos colecistectomizados em ambos os modelos apresentaram maior carga tumoral, doença histológica mais avançada (maiores proporções de adenocarcinoma e displasia de alto grau), marcadores tumorais elevados (CEA, CA19-9) e comprometimento da integridade da barreira intestinal em comparação aos controles operados com cirurgia simulada. A análise histológica dinâmica confirmou que a tumorigênese teve início significativamente mais cedo após a colecistectomia.
Por meio de sequenciamento metagenômico e metabolômica direcionada, os pesquisadores identificaram alterações-chave no microbioma e nos metabólitos. A colecistectomia reduziu o <i>Bifidobacterium breve</i> e aumentou o <i>Ruminococcus gnavus</i> tanto em camundongos quanto em humanos. Essas mudanças microbianas impulsionaram a produção elevada de conjugados do ácido ursodesoxicólico — especificamente o ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA) em camundongos e o ácido glicoursodesoxicólico (GUDCA) em humanos. De forma crucial, a depleção bacteriana intestinal por antibióticos aboliu o aumento tumoral associado à colecistectomia, confirmando a microbiota como fator mediador. O transplante de microbiota fecal (FMT) de pacientes colecistectomizados ou de camundongos colecistectomizados portadores de tumores para camundongos receptores livres de germes reproduziu a tumorigênese acelerada, assim como experimentos de coabitação.
Experimentos de sequenciamento de RNA e de co-imunoprecipitação revelaram o mecanismo molecular: o perfil alterado de ácidos biliares suprimiu a sinalização do receptor farnesoide X (FXR) intestinal. O FXR normalmente interage com a β-catenina — um importante driver oncogênico no câncer colorretal — e a restringe. A perda da atividade do FXR perturbou essa interação FXR/β-catenina, permitindo que programas gênicos proliferativos e tumorigênicos mediados pela β-catenina prosseguissem sem controle. Experimentos de colonização com uma única bactéria, utilizando <i>B. breve</i> e <i>R. gnavus</i>, juntamente com a suplementação direta de ácidos biliares, confirmaram seus respectivos papéis supressor e promotor de tumores por meio dessa via.
Importante destacar que o tratamento com ácido obeticólico (OCA), um agonista de FXR aprovado pela FDA, reverteu o aumento da tumorigênese colorretal relacionado à colecistectomia em camundongos, oferecendo uma estratégia preventiva clinicamente aplicável. Os achados estabelecem o eixo microbiota intestinal–ácidos biliares–FXR como a ponte mecanística entre a colecistectomia e o risco de câncer colorretal, e sugerem que o monitoramento ou a modulação desse eixo em pacientes pós-colecistectomia poderia reduzir de forma significativa a incidência de câncer.
Principais Descobertas
- Cholecystectomy significantly increased tumor number, size, and malignant grade in both AOM/DSS and APC-min/+ mouse models.
- Gallbladder removal depleted Bifidobacterium breve and expanded Ruminococcus gnavus, elevating TUDCA/GUDCA bile acid levels.
- FMT from cholecystectomy donors reproduced tumor promotion in recipient mice, confirming the microbiota as causal mediator.
- Altered bile acids suppressed FXR signaling, disrupting its protective interaction with β-catenin to accelerate tumorigenesis.
- FXR agonist obeticholic acid (OCA) rescued cholecystectomy-induced colorectal tumor exacerbation in mice.
Metodologia
O estudo utilizou modelos murinos de câncer colorretal induzidos pelo carcinógeno AOM/DSS e camundongos transgênicos APC-min/+, submetidos a colecistectomia cirúrgica, com suporte de sequenciamento metagenômico e metabolômica direcionada de ácidos biliares em amostras de camundongos e humanos. A causalidade foi estabelecida por meio de depleção com antibióticos, transplante de microbiota fecal (de pacientes humanos submetidos a colecistectomia e de camundongos com tumores), colonização por bactéria única, experimentos de coabitação, suplementação com ácidos biliares, sequenciamento de RNA e ensaios de co-imunoprecipitação.
Limitações do Estudo
O estudo é predominantemente mecanístico e conduzido em grande parte em modelos murinos, portanto, a causalidade direta em humanos ainda precisa ser confirmada em ensaios clínicos prospectivos. O cronograma exato e a magnitude do aumento do risco de câncer em pacientes humanos submetidos à colecistectomia não foram quantificados neste estudo. A segurança e a eficácia a longo prazo do uso de agonistas de FXR especificamente para a quimioprevenção do câncer após colecistectomia ainda não foram avaliadas.
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