Terapia Gênica e Triagem Neonatal Transformam o Cuidado da Leucodistrofia Metacromática

A leucodistrofia metacromática (LDM) é uma doença de depósito lisossômico autossômica recessiva rara causada por variantes bialélicas no gene <i>ARSA</i>, resultando em atividade deficiente da enzima arilsulfatase A (ASA) e acúmulo tóxico de sulfatídeos nos sistemas nervosos central e periférico. A doença causa desmielinização progressiva e neurodegeneração, manifestando-se como deterioração das funções motora e cognitiva. Formas menos comuns surgem de variantes no gene <i>PSAP</i> (LDM dependente de saposina B) ou variantes em <i>SUMF1</i> (deficiência múltipla de sulfatases), as quais têm implicações importantes para a elegibilidade ao tratamento.

Esta revisão narrativa, elaborada por um consórcio internacional de neurologistas, especialistas em doenças metabólicas e especialistas em transplante de células-tronco hematopoéticas, sintetiza uma década de avanços na pesquisa. Um avanço conceitual fundamental é o reconhecimento de que o tipo de sintomas de apresentação — e não apenas a idade de início — prediz a trajetória da doença. Entre 97 pacientes em todos os subtipos, aqueles com apresentação predominantemente cognitiva experimentaram declínio motor significativamente mais lento ou ausente em comparação com pacientes que apresentaram sintomas combinados motor-cognitivos. Essa distinção tem implicações diretas para o momento do tratamento e as decisões de elegibilidade.

No campo terapêutico, o transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) foi melhor caracterizado, com resultados mais favoráveis em pacientes pré-sintomáticos ou minimamente sintomáticos. De forma ainda mais transformadora, a terapia gênica com células-tronco hematopoéticas (TG-CTH), na qual células-tronco autólogas são transduzidas com um gene <i>ARSA</i> funcional ex vivo antes da reinfusão, recebeu aprovação regulatória na UE, no Reino Unido e nos EUA para LDM de início precoce. Dados de acompanhamento de longo prazo demonstram que a TG-CTH pode estabilizar ou até preservar a função neurológica quando administrada antes que um acúmulo significativo de danos causados pela doença ocorra. Tanto o TCTH quanto a TG-CTH perdem eficácia após o estabelecimento de desmielinização substancial, criando uma janela urgente para intervenção pré-sintomática.

A triagem neonatal (TN) para LDM está se expandindo em vários países, mas introduz novos desafios. A pseudodeficiência de ASA — presente em 1–2% dos caucasianos e em até 25% de algumas populações — pode confundir a triagem baseada em enzimas, tornando necessários testes confirmatórios escalonados, incluindo a medição de sulfatídeos na urina e análise genética. Definir quais lactentes identificados pela TN progredirão para doença sintomática e quando iniciar o tratamento permanecem questões não resolvidas, particularmente para genótipos de início tardio juvenil e adulto, nos quais o curso da doença é altamente variável.

Biomarcadores para estadiamento da doença e predição de progressão são uma área de desenvolvimento ativo, com níveis de sulfatídeos, métricas baseadas em ressonância magnética (RM) e medidas neurofisiológicas todas sob investigação. A revisão também destaca disparidades significativas no acesso à terapia em nível global — a TG-CTH acarreta custos substanciais e requisitos de infraestrutura, limitando sua disponibilidade em contextos de menos recursos. Os autores defendem a continuidade do compartilhamento internacional de dados, protocolos harmonizados de TN e pesquisa sobre tratamentos para LDM de início tardio, para a qual atualmente não existe nenhuma terapia modificadora da doença aprovada.