GH e IGF-1 Moldam a Saúde Cerebral e Impulsionam o Risco de Doenças Neuropsiquiátricas

O hormônio do crescimento (GH) e o IGF-1 são reconhecidos há muito tempo como impulsionadores do crescimento físico, mas esta revisão abrangente publicada na <em>Physiology (Bethesda)</em> apresenta argumentos convincentes de que o eixo somatotrópico é igualmente fundamental para a saúde cerebral ao longo de toda a vida. Os receptores de GH (GHRs) são expressos em todo o cérebro — com maior densidade no hipotálamo, mas também no hipocampo, na amígdala, no núcleo do leito da estria terminal, no córtex cerebral, no cerebelo, no tálamo e em múltiplos núcleos do tronco encefálico. A revisão detalha como o GH atravessa a barreira hematoencefálica e ativa a sinalização STAT5 nos neurônios, e como um modelo de camundongo repórter de GHR confirmou estruturalmente esses achados, estabelecendo o cérebro como um alvo hormonal direto.

O papel do IGF-1 no desenvolvimento cerebral é particularmente bem documentado. Modelos de camundongos com superexpressão de IGF-1 desenvolvem cérebros com mais neurônios e oligodendrócitos, enquanto camundongos knockout para IGF-1 ou para o receptor de IGF-1 apresentam retardo significativo no crescimento cerebral. Do ponto de vista mecanístico, o IGF-1 regula a expressão de subunidades do receptor de glutamato no hipocampo — proteínas essenciais para a formação da memória — e medeia os benefícios do tratamento com GH sobre a plasticidade hipocampal e o aprendizado. O IGF-1 também governa a captação cerebral de glicose, a mielinização e a remodelação cerebrovascular em adultos, o que pode explicar a angiogênese cerebral induzida pelo exercício. Vale destacar que camundongos deficientes em GH ou GHR são paradoxalmente protegidos contra o declínio cognitivo relacionado à idade, o que é atribuído à melhora da sensibilidade à insulina e à redução da neuroinflamação e da ativação do inflamassomo durante o envelhecimento.

No que diz respeito às doenças neurodegenerativas, as evidências são notáveis. Níveis séricos baixos de IGF-1 estão associados a níveis elevados de beta-amiloide cerebral, uma marca registrada da patologia de Alzheimer, e pacientes com Alzheimer apresentam resistência cerebral ao IGF-1. Em modelos de Parkinson, neurônios dopaminérgicos do mesencéfalo tanto expressam receptores de IGF-1 quanto produzem IGF-1 local após despolarização; o knockout de IGF-1 nesses neurônios reduz a dopamina estriatal, prejudica o disparo neuronal e diminui a locomoção e o aprendizado. A terapia gênica com IGF-1 em um modelo de Parkinson em ratos preveniu déficits cognitivos, elevou a tirosina hidroxilase no estriado e melhorou os perfis anti-inflamatórios de micróglias e astrócitos. O tratamento com GH por 21 dias em um modelo de Parkinson em ratos melhorou a função motora e a morfologia dos dendritos dos neurônios dopaminérgicos.

A revisão apresenta evidências robustas da participação do GH/IGF-1 em transtornos de humor e de estresse. Camundongos com deficiência do gene <em>Ghrh</em> apresentam GH e IGF-1 reduzidos, com diminuição de comportamentos semelhantes à ansiedade e à depressão. O tratamento com GH reverteu comportamentos semelhantes à ansiedade e à depressão em ratos submetidos a 21 dias de privação total de sono. De forma relevante, camundongos com GHR seletivamente deletado de neurônios que expressam somatostatina apresentaram aumento da ansiedade em múltiplos testes validados (campo aberto, labirinto em cruz elevado, caixa claro-escuro) — mas apenas em machos, não em fêmeas — sem nenhuma alteração na secreção de GH, nos níveis de IGF-1, no peso corporal ou no metabolismo. Esse achado aponta para um papel ansiolítico direto e específico ao circuito para o GH. No contexto do TEPT, o estresse crônico ativa um eixo grelina-GH-IGF-1 na amígdala, potencializando a consolidação da memória de medo; o antagonismo farmacológico do GHR bloqueia esse efeito potencializador do medo, identificando um possível alvo terapêutico.

Em estudos humanos, a deficiência de GH está associada à depressão, ansiedade e fadiga — sintomas reversíveis com reposição de GH. Os níveis séricos de IGF-1 se correlacionam com o risco de doença de Alzheimer, e a administração de GHRH modula biomarcadores de exossomos neuronais no comprometimento cognitivo leve. A revisão também relaciona a desregulação do GH/IGF-1 à esquizofrenia, ao transtorno bipolar, ao transtorno do espectro autista e ao TDAH, embora as evidências humanas para essas condições ainda sejam mais preliminares. Os autores defendem a realização de futuros ensaios clínicos investigando intervenções baseadas em GH, IGF-1 e grelina para condições neuropsiquiátricas, bem como estudos mecanísticos para esclarecer a interação entre o eixo somatotrópico, a neuroinflamação e a sinalização de insulina em cérebros envelhecidos.