Grelina É Muito Mais do que um Hormônio da Fome — Veja o que a Ciência Mostra

A grelina foi descoberta em 1999 como um peptídeo de 28 aminoácidos proveniente do intestino, capaz de ativar o receptor órfão de secretagogos do hormônio do crescimento GHSR1a. Desde então, sua abrangência biológica se expandiu de forma notável. Esta abrangente revisão de 2025, produzida por pesquisadores da Universidade Jaguelônica, sintetiza décadas de pesquisas em nível molecular, celular e sistêmico para reposicionar a grelina como um regulador pleiotrópico da fisiologia humana, com impacto em praticamente todos os principais sistemas orgânicos e com múltiplos alvos terapêuticos potenciais.

No nível molecular, a maturação da grelina exige uma sequência estritamente regulada: o precursor preprogrelina de 117 aminoácidos é clivado e, em seguida, O-octanoilado na Serina-3 pela grelina O-aciltransferase (GOAT), a única enzima conhecida com essa especificidade de substrato. Essa acilação é essencial para a ligação de alta potência ao GHSR1a, com a acil-grelina atingindo valores de EC50 de 2–2,6 nM. A des-acil-grelina (DAG), que representa aproximadamente 90% da grelina circulante, apresenta um EC50 três ordens de magnitude mais fraco (1,6–2,4 µM) no GHSR1a, mas ainda exerce atividade biológica significativa por meio das vias ERK1/2 e PI3K/Akt — incluindo cardioproteção, suporte à adipogênese, polarização de macrófagos em direção aos fenótipos M2 e modulação da ansiedade. As mini-grelinas, isoformas truncadas geradas por proteases plasmáticas (incluindo a proteína C ativada), mantêm a acilação N-terminal, mas atuam como antagonistas competitivas do GHSR1a, bloqueando a sinalização orexigênica in vivo, apesar da ligação parcial ao receptor in vitro.

Trabalhos recentes de criomicroscopia eletrônica (cryo-EM) sobre a estrutura do GHSR1a revelaram um bolso de ligação ao ligante bipartido, capaz de acomodar tanto ligantes peptídicos quanto moléculas pequenas, fornecendo uma base estrutural para a sinalização tendenciosa (biased signaling), a atividade constitutiva do receptor (o GHSR1a é 50% constitutivamente ativo mesmo na ausência de ligante) e o acoplamento diferencial às vias Gq, Gi e β-arrestina. O antagonista endógeno LEAP-2, que aumenta com a alimentação e a obesidade, compete com a grelina no GHSR1a e emergiu como um alvo terapêutico. Ligantes sintéticos — agonistas, antagonistas e agonistas inversos — que exploram essas características estruturais estão em diferentes estágios de desenvolvimento.

No plano sistêmico, os papéis da grelina vão muito além da estimulação do apetite e da secreção do hormônio do crescimento. No metabolismo, a grelina suprime a secreção de insulina e promove a produção hepática de glicose, com níveis plasmáticos que sobem durante o jejum e caem após as refeições — padrões alterados na obesidade, na síndrome dos ovários policísticos e na síndrome de Prader-Willi. No sistema cardiovascular, a grelina exerce efeitos vasodilatadores e cardioprotetores, reduzindo a pós-carga e protegendo os cardiomiócitos da apoptose. No tecido ósseo, a grelina promove a atividade dos osteoblastos e inibe a osteoclastogênese. Nos rins, a grelina regula a hemodinâmica renal e demonstra efeitos citoprotetores. Do ponto de vista imunológico, a grelina atenua amplamente a produção de citocinas pró-inflamatórias e direciona os macrófagos para os fenótipos anti-inflamatórios M2, sugerindo relevância em doenças inflamatórias e autoimunes.

No sistema nervoso central, a grelina influencia a neuroproteção, a reatividade ao estresse, a arquitetura do sono (os níveis plasmáticos atingem o pico durante o sono) e os ritmos circadianos. Ela tem sido implicada na depressão, na patologia da doença de Alzheimer e — de forma relevante — nos transtornos por uso de substâncias, especialmente o vício em álcool e opioides, por meio da sinalização dopaminérgica na área tegmental ventral. As estratégias translacionais destacadas incluem inibidores da GOAT para reduzir a produção de acil-grelina, antagonismo do GHSR1a baseado em LEAP-2 para o tratamento da obesidade e agonistas tendenciosos para aproveitar seletivamente os braços benéficos da sinalização da grelina, evitando os efeitos colaterais orexigênicos. A estabilização da grelina no sangue — cuja meia-vida sérica é muito curta devido à rápida des-acilação — permanece um desafio farmacológico considerável.