Composto Rh4 do Ginseng Combate o Câncer Colorretal Remodelando Bactérias Intestinais e Ácidos Biliares

O câncer colorretal ocupa o segundo lugar entre as principais causas de morte por câncer no mundo, e evidências emergentes associam a disbiose da microbiota intestinal ao seu desenvolvimento. Este estudo da Northwest University investigou se o ginsenosídeo Rh4 (Rh4), um composto bioativo raro extraído do <em>Panax ginseng</em> (pureza ≥98%), poderia suprimir o CRC por meio da modulação de bactérias intestinais e de seus produtos metabólicos. Utilizando o bem validado modelo murino AOM/DSS de câncer colorretal associado à colite, os pesquisadores administraram 60 mg/kg de Rh4 diariamente por gavagem oral e monitoraram a formação de tumores, a integridade da barreira intestinal, marcadores imunológicos e a composição do microbioma ao longo de um período de tratamento com múltiplos ciclos.

O tratamento com Rh4 melhorou significativamente as taxas de sobrevivência, reduziu a perda de peso corporal e diminuiu o encurtamento do cólon em comparação com os controles AOM/DSS não tratados. O número e o volume dos tumores foram expressivamente reduzidos no grupo Rh4 (p<0,01 e p<0,001, respectivamente). A pontuação histopatológica por coloração H&E confirmou redução do dano mucoso e da displasia. A contagem de células caliciformes aumentou com o tratamento por Rh4, indicando restauração da função de barreira da mucosa, e os ensaios de permeabilidade intestinal com FD4 demonstraram redução significativa da permeabilidade intestinal. A expressão proteica dos marcadores de junção estreita Claudin-1 e E-caderina foi elevada, corroborando o reparo estrutural da barreira.

Para confirmar a dependência da microbiota intestinal, a equipe tratou os camundongos com um coquetel de antibióticos de amplo espectro (ampicilina, neomicina, metronidazol, vancomicina) para depletar o microbioma. Em condições livres de germes, o Rh4 perdeu sua eficácia antitumoral, demonstrando que bactérias intestinais intactas são necessárias. O transplante de microbiota fecal (FMT) de camundongos doadores tratados com Rh4 em receptores com microbioma depletado por antibióticos transferiu com sucesso o fenótipo antitumoral, fornecendo forte evidência causal. O sequenciamento de 16S rRNA de amostras fecais mostrou que o Rh4 aumentou significativamente a diversidade alfa e enriqueceu especificamente <em>Akkermansia muciniphila</em>, ao mesmo tempo em que reduziu gêneros patogênicos, incluindo <em>Fusobacterium</em> e <em>Escherichia-Shigella</em>.

O perfil metabolômico realizado por espectrometria de massas UPLC-Q Exactive HF identificou o metabolismo de ácidos biliares como a via mais significativamente alterada. Especificamente, o Rh4 elevou os níveis fecais de UDCA. A colonização oral com <em>A. muciniphila</em> (1×10⁹ CFU/dia durante três semanas) reproduziu essa alteração nos ácidos biliares, e ensaios mecanísticos confirmaram que <em>A. muciniphila</em> aumentou a atividade da 7α-hidroxiesteroide desidrogenase (7α-HSDH), a enzima-chave responsável pela conversão de ácidos biliares primários em secundários, incluindo o UDCA. A análise transcriptômica por sequenciamento de RNA identificou o eixo FXR-TLR4-NF-κB como a cascata de sinalização a jusante. O UDCA ativou o receptor farnesoide X (FXR), que por sua vez suprimiu o TLR4 e a fosforilação downstream do NF-κB (p-p65), reduzindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias e o marcador de proliferação tumoral Ki-67.

Por fim, a suplementação direta com UDCA (100 mg/kg por gavagem diária) em um modelo murino singênico de tumor com células CT26 reproduziu os efeitos antitumorais, com redução do crescimento tumoral e downregulation da sinalização NF-κB, confirmando o UDCA como o mediador funcional. Em conjunto, essas descobertas constroem uma cadeia mecanística completa: Rh4 → enriquecimento de <em>A. muciniphila</em> → ativação da 7α-HSDH → produção de UDCA → ativação do FXR → supressão de TLR4/NF-κB → redução do CRC. O estudo posiciona o Rh4 como um promissor composto natural com alvo no microbioma para a prevenção do CRC, e fundamenta estratégias terapêuticas baseadas no UDCA.