Glioblastoma 2025: O Que Todo Clínico Precisa Saber Sobre o Câncer Cerebral Mais Letal

O glioblastoma multiforme (GBM) é responsável por aproximadamente 45–50% de todos os gliomas em adultos e apresenta uma taxa de sobrevida em cinco anos inferior a 5%. Esta revisão narrativa de 2025 sintetiza o panorama completo da ciência contemporânea do GBM, baseando-se em literatura publicada entre 2018 e 2025, e representa uma das visões gerais pós-WHO CNS5 mais abrangentes disponíveis.

A classificação WHO CNS5 de 2021 redefiniu fundamentalmente o GBM, restringindo o diagnóstico a tumores astrocíticos difusos do tipo adulto, IDH-wildtype, que apresentam pelo menos uma das três aberrações moleculares: mutação do promotor TERT, amplificação de EGFR ou perda/ganho cromossômico combinado +7/−10. Tumores com mutações IDH — mesmo aqueles histologicamente semelhantes ao GBM — são agora classificados separadamente como astrocitoma IDH-mutante grau 4, refletindo seu prognóstico significativamente melhor. Esse reposicionamento molecular tem implicações em cascata para o desenho de ensaios clínicos, elegibilidade terapêutica e aconselhamento prognóstico.

A patogênese molecular é multifatorial. A amplificação de EGFR e as mutações do promotor TERT promovem proliferação descontrolada e imortalidade celular. Mutações de perda de função em PTEN e CDKN2A/B desativam a supressão tumoral. A desregulação de TP53 desestabiliza ainda mais a integridade genômica. A reprogramação epigenética — incluindo alterações globais na metilação do DNA, modificações de histonas e remodelação da cromatina — impulsiona a plasticidade fenotípica, permitindo que as células tumorais alternem entre estados proneurais e mesenquimais. Dados de sequenciamento de RNA de célula única confirmam que o GBM não é uma doença única, mas um ecossistema dinâmico de subclones coexistentes que ocupam nichos distintos (zonas hipóxicas, regiões perivasculares, áreas enriquecidas com GSC), cada um respondendo de forma diferente à terapia e alimentando a recorrência por meio de expansão clonal seletiva.

No plano diagnóstico, a ressonância magnética continua sendo o padrão ouro, com modalidades avançadas (perfusão por RM, DWI/DTI, ¹H-MRS, tractografia por fMRI) orientando o planejamento cirúrgico e a caracterização tumoral. A PET com traçadores de aminoácidos (¹¹C-metionina, ¹⁸F-FDOPA) diferencia a recorrência verdadeira da pseudoprogressão relacionada ao tratamento. A biópsia líquida — que detecta DNA tumoral circulante e exossomos — oferece uma janela minimamente invasiva para monitorar a doença residual mínima e o surgimento de resistência. A radiogenômica e a radiômica assistida por inteligência artificial estão emergindo como ferramentas poderosas que associam fenótipos de imagem a subtipos moleculares, potencialmente permitindo a genotipagem não invasiva e a predição precoce da resposta ao tratamento.

No campo terapêutico, o protocolo de Stupp (ressecção segura máxima + temozolomida concomitante + radioterapia, seguida de temozolomida adjuvante) permanece como padrão de cuidado. O status de metilação do promotor MGMT é o principal biomarcador preditivo do benefício da temozolomida. O bevacizumabe oferece benefício modesto na recorrência. Os Campos de Tratamento Tumoral (TTFields) demonstram benefício de sobrevida quando adicionados à terapia padrão. Estratégias investigacionais — incluindo vacinas contra o câncer, inibidores de checkpoint PD-1/PD-L1, terapias com células CAR-T direcionadas a EGFRvIII e IL13Rα2, e viroterapia oncolítica — demonstram promessa pré-clínica e clínica precoce, mas ainda não demonstraram ganhos definitivos de sobrevida em ensaios de fase III, em parte devido ao microambiente tumoral profundamente imunossupressor do GBM.