Os Agonistas de GLP-1 Lideram a Corrida Global para Tratar a Doença Hepática Gordurosa

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) afeta aproximadamente um quarto da população mundial, mas ainda não existe uma farmacoterapia de primeira linha universalmente aprovada. A modificação do estilo de vida continua sendo o padrão de cuidado, tornando a rápida expansão do cenário de ensaios clínicos para DHGNA ao mesmo tempo urgentemente necessária e cientificamente significativa. Este estudo fornece o mapeamento mais abrangente já realizado da atividade global de ensaios clínicos para DHGNA e destaca oportunidades terapêuticas emergentes.

Os pesquisadores consultaram o banco de dados Trialtrove utilizando os termos de busca NAFLD, MAFLD e MASLD, identificando ao todo 2.242 ensaios clínicos ativos até maio de 2025. Os dados coletados incluíram fase do ensaio, status, tipo de patrocinador, nomes dos medicamentos, alvos moleculares e mecanismos de ação. As análises complementares incluíram docking molecular de semaglutide contra a estrutura proteica do GLP-1R e perfil transcriptômico da expressão de GLP-1R utilizando conjuntos de dados públicos (GSE61260, GSE89632 e E-MEXP-3291).

A distribuição geográfica dos ensaios é bastante desigual: os EUA lideram com 488 ensaios, seguidos pela China com 384, enquanto todos os demais países ficam abaixo de 300. África, Ásia Ocidental e Sudeste Asiático respondem coletivamente por uma parcela insignificante da atividade global de ensaios. Os ensaios de Fase IV representam a maior proporção do total, com 34,1%, seguidos pela Fase II (25,0%), Fase I (23,9%) e Fase III (10,9%). A visualização em streamplot dos dados de 1998–2024 revela um crescimento geral acelerado no lançamento de ensaios, com a Fase IV expandindo-se proporcionalmente nos últimos anos, enquanto a Fase I apresenta uma leve contração. As instituições acadêmicas patrocinam a maior parcela dos ensaios, à frente da indústria e do governo.

Entre todas as categorias de medicamentos, os produtos naturais apareceram no maior número de ensaios (294), mas após a exclusão dos agentes com atividade farmacológica não identificada, os agonistas de GLP-1R ficaram em primeiro lugar com 183 ensaios. O GLP-1R foi o principal alvo molecular, seguido por PPARγ, NR1H4 (FXR), SLC5A2 (SGLT-2) e PPARα. O semaglutide foi o agente mais utilizado nos ensaios com agonistas de GLP-1R, com liraglutide em segundo lugar. O docking molecular demonstrou que o semaglutide se liga ao GLP-1R com uma pontuação de afinidade de −18,5 kcal/mol, com interações hidrofóbicas-chave identificadas em múltiplos resíduos de aminoácidos. De forma relevante, dados transcriptômicos de três conjuntos de dados independentes de DHGNA mostraram consistentemente uma regulação negativa significativa do mRNA de GLP-1R no tecido hepático com DHGNA, mais pronunciada na NASH avançada — reforçando a justificativa mecanística para a intervenção com agonistas de GLP-1R.

Os achados destacam tanto promessas quanto necessidades não atendidas. Embora liraglutide (ensaio LEAN: 39% vs. 9% de resolução de NASH) e semaglutide (NCT02970942: 59% vs. 17% de resolução de NASH) demonstrem benefícios histológicos expressivos, os efeitos sobre a regressão da fibrose permanecem modestos, evidenciando uma clara necessidade de terapias combinadas racionais. As desigualdades geográficas na distribuição dos ensaios também exigem atenção para garantir dados representativos globalmente e acesso equitativo aos tratamentos emergentes.