Bactérias Intestinais Transformam a Berberina em um Composto que Protege o Fígado da Colestase

A doença hepática colestática (CLD) é uma condição grave na qual a bile não consegue fluir normalmente pelo fígado, levando ao acúmulo tóxico de bile, elevação das enzimas hepáticas, icterícia e — nos casos mais severos — cirrose ou insuficiência hepática. Os tratamentos atualmente aprovados pela FDA, como o ácido ursodesoxicólico, apresentam eficácia limitada, tornando urgente o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.

Este estudo investigou se a berberina (BBR), um alcaloide isoquinolinico proveniente da Coptis chinensis com conhecidos benefícios antimicrobianos e metabólicos, poderia tratar a CLD — e, crucialmente, de que forma. A BBR possui biodisponibilidade oral extremamente baixa e absorção sistêmica mínima, o que levou os pesquisadores a hipotetizar um mecanismo de ação indireto, mediado pela microbiota intestinal.

Utilizando três modelos complementares de CLD em camundongos (ligadura do ducto biliar, colestase intra-hepática induzida por ANIT e camundongos knockout para mdr2), a equipe demonstrou que a BBR administrada por via oral reduziu de forma robusta a necrose de hepatócitos e normalizou os marcadores séricos, incluindo ALP, GGT, ALT, AST, bilirrubina total e ácidos biliares totais. De modo crítico, a administração intraperitoneal (sistêmica direta) de BBR não apresentou efeito protetor, implicando processos mediados pelo intestino. Quando a microbiota intestinal foi depletada com um coquetel de antibióticos, a BBR oral perdeu seu benefício, demonstrando diretamente a dependência da microbiota.

Experimentos de transplante de microbiota fecal (FMT) refinaram ainda mais o mecanismo: camundongos que receberam fezes de doadores tratados com BBR foram protegidos mesmo quando suas próprias bactérias intestinais foram suprimidas, apontando para metabólitos transferíveis — e não para a reestruturação da comunidade microbiana — como o princípio ativo. Sobrenadantes filtrados de bactérias fecais, isoladamente, reproduziram o efeito protetor em camundongos pré-tratados com antibióticos.

Por meio de sequenciamento de RNA ribossomal 16S e metabolômica por LC-MS/MS, o estudo identificou a di-hidroberberina (dhBBR) como o metabólito-chave. Bactérias intestinais — particularmente Bacteroides e Bifidobacterium que expressam a enzima nitrorreductase — reduzem a BBR a dhBBR, o que foi confirmado tanto em fezes de camundongos quanto humanas após a administração oral de BBR. A administração oral direta de dhBBR reproduziu os efeitos hepatoprotetores da BBR, suprimindo também os níveis séricos de 5-HT. Demonstrou-se que a dhBBR inibe a atividade enzimática da TPH1 e regula negativamente a transcrição do gene Tph1 nas células enterocromafins intestinais, reduzindo a produção de serotonina de origem intestinal. A diminuição da 5-HT circulante, por sua vez, reduz a ativação dos receptores hepáticos de 5-HT (5-HTRs), interrompendo um eixo de sinalização pró-lesão no fígado.

Um ensaio clínico randomizado e controlado em pacientes com CLD validou esses achados em humanos: o tratamento com BBR melhorou os níveis séricos de ALP, GGT, ALT e AST e reduziu significativamente os níveis séricos de 5-HT. Em conjunto, esses resultados estabelecem um novo eixo microbiota intestinal–BBR–dhBBR–5-HT–fígado como uma via terapeuticamente aplicável na doença hepática colestática.