Transplantes de Bactérias Intestinais Superam Placebo na Colite — A Escolha do Doador É o Fator Mais Importante

A colite ulcerativa (CU) afeta milhões de pessoas em todo o mundo e continua sendo difícil de tratar, com muitos pacientes não respondendo ou sendo intolerantes às terapias imunossupressoras. O microbioma intestinal apresenta profunda disbiose na CU — com redução da diversidade, depleção de táxons benéficos e enriquecimento de patobiontes — tornando a restauração do microbioma um alvo terapêutico atraente. O transplante de microbiota fecal (TMF) transfere o microbioma intestinal de um doador saudável para um receptor e tem demonstrado resultados promissores em múltiplos ensaios randomizados, embora os desfechos clínicos sejam altamente variáveis. A fibra dietética, em particular a fibra prebiótica, é um modulador conhecido da composição do microbioma, mas seu papel no aumento da eficácia do TMF ainda não havia sido formalmente testado na CU.

Pesquisadores da Weill Cornell Medicine conduziram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (NCT03998488), recrutando 27 pacientes com CU de intensidade leve a moderada em três grupos: TMF isolado, TMF associado à suplementação diária de fibra de psyllium (10g) ou placebo com ou sem fibra. Os pacientes receberam um único TMF colonoscópico utilizando uma das três preparações independentes de doadores. O desfecho primário foi a resposta clínica na semana 8, medida pelo escore total de Mayo, com desfechos secundários que incluíam resposta endoscópica e remissão clínica. O sequenciamento metagenômico shotgun foi realizado em múltiplos momentos para avaliar a composição do microbioma, a diversidade e o engraftment de cepas do doador por meio de rastreamento de cepas baseado em SNP.

O TMF isolado alcançou resposta clínica em 56% dos pacientes, em comparação com 11% no grupo placebo (p<0,05), com vantagens estatisticamente significativas também observadas na resposta pelo escore parcial de Mayo e na melhora endoscópica na semana 8. A suplementação com fibra não melhorou de forma significativa esses desfechos, embora a interpretação seja dificultada pela perda de três pacientes do grupo TMF mais fibra no seguimento antes da semana 8, sendo que o próprio ensaio foi encerrado precocemente devido à descontinuação do produto de TMF pelo fabricante. Notavelmente, os microbiomas de todos os receptores de TMF — tanto respondedores quanto não respondedores — apresentaram deslocamento significativo em direção à composição do doador até a semana 4. No entanto, apenas os respondedores sustentaram esse deslocamento de forma duradoura até a semana 12. Os táxons enriquecidos nos respondedores duradouros incluíram Bacteroides spp., Alistipes spp. e Faecalibacterium spp., em concordância com achados de ensaios anteriores de TMF para CU.

Um achado crítico foi a marcante variabilidade nos desfechos clínicos dependente do doador. O Doador 1, cujo microbioma apresentava a maior diversidade de Shannon e era caracterizado por um enterótipo enriquecido em Ruminococcaceae, produziu a maior taxa de resposta clínica e o deslocamento mais duradouro na composição do microbioma dos receptores. Os Doadores 2 e 3 apresentavam características do enterótipo inflamatório Bact2 (alto Bacteroides, baixo Faecalibacterium e Akkermansia, baixa diversidade) e foram associados a desfechos inferiores. O rastreamento em nível de cepa confirmou que o Doador 1 também alcançou maiores taxas de engraftment bem-sucedido de cepas. O sucesso do engraftment correlacionou-se inversamente com a diversidade basal do receptor e positivamente com a diversidade do doador — sugerindo que receptores disbióticos podem ser paradoxalmente mais permissivos ao engraftment, enquanto preparações de doadores mais ricas transferem-se de forma mais robusta. A suplementação com fibra de psyllium foi associada ao engraftment de um consórcio bacteriano distinto, corroborando o conceito de que a fibra prebiótica pode selecionar quais cepas se estabelecem.

Esses achados trazem implicações importantes para o design do TMF e para a terapia personalizada do microbioma. Os dados argumentam fortemente em favor de critérios rigorosos de seleção de doadores — priorizando doadores com alta diversidade e enriquecimento em Ruminococcaceae em detrimento daqueles com perfis do tipo Bact2. A identificação de cepas engraftadas específicas associadas à resposta oferece um roteiro para o desenvolvimento de consórcios bacterianos definidos como terapias de próxima geração. Embora a fibra não tenha melhorado os desfechos clínicos neste estudo, sua capacidade de moldar o engraftment em nível de cepa justifica investigações adicionais do priming prebiótico em ensaios maiores e adequadamente dimensionados.