O Microbioma Intestinal Reescreve seu Epigenoma para Impulsionar ou Prevenir Doenças Intestinais

Doenças intestinais, incluindo a doença inflamatória intestinal (DII) e o câncer colorretal (CCR), afetam milhões de pessoas em todo o mundo e continuam sendo um desafio terapêutico devido às suas origens multifatoriais. Embora seja sabido que a disbiose do microbioma intestinal contribui para essas doenças, os mecanismos epigenéticos precisos que conectam o desequilíbrio microbiano à expressão gênica patológica careciam de uma síntese sistemática — até agora. Esta revisão de 2025 na revista Gut Microbes, por Zhang, Liu, Li e colegas, preenche essa lacuna com um abrangente framework mecanístico.

A revisão explica que as bactérias intestinais funcionam como reguladoras epigenéticas ao produzir metabólitos que atuam como substratos ou cofatores para enzimas modificadoras da cromatina. Os ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs), como o butirato, agem como inibidores de histona desacetilase, promovendo a expressão de genes anti-inflamatórios. Por outro lado, a disbiose reduz a produção de AGCCs, deslocando o panorama epigenético em direção a estados pró-inflamatórios. O metabolismo de um carbono influenciado pelos microrganismos afeta a disponibilidade de S-adenosilmetionina, impactando diretamente os padrões de metilação do DNA em loci relevantes para o câncer, como SEPT9, VMP1, ITGB2 e TXK.

Quatro grandes mecanismos epigenéticos são abordados em detalhes. As alterações na metilação do DNA — tanto a hipermetilação de genes supressores de tumor quanto a hipometilação de oncogenes — estão associadas a mudanças específicas no microbioma de pacientes com CCR. As modificações de histonas, incluindo acetilação, metilação, lactilação e crotonilação, são moldadas por metabólitos bacterianos e alteram a acessibilidade da cromatina em promotores imunorregulatórios relevantes para a DII. Os RNAs não codificantes, particularmente os miRNAs e os lncRNAs, são desregulados por sinais microbianos e modulam o silenciamento pós-transcricional de genes inflamatórios e apoptóticos essenciais. Por fim, a modificação N6-metiladenosina (m6A) do mRNA — a modificação de mRNA eucariótico mais abundante — está emergindo como uma camada responsiva ao microbioma intestinal que controla a estabilidade do RNA e a tradução de mediadores imunológicos.

Cofatores ambientais, incluindo dieta, tabagismo, consumo de álcool e poluição do ar, se intersectam com a programação epigenética microbiana, amplificando ou, às vezes, atenuando o risco de doenças. Modelos animais e estudos em células humanas citados ao longo da revisão demonstram que essas interações ativam as vias de sinalização NF-κB, Wnt/β-catenina e TGF-β, conectando o crosstalk microbioma-epigenoma diretamente às exacerbações da DII e à progressão do CCR.

No plano terapêutico, a revisão destaca intervenções direcionadas ao microbioma, concebidas para restaurar os padrões epigenéticos normais. Probióticos e prebióticos podem restabelecer a produção de AGCCs e normalizar a acetilação de histonas. Os pós-bióticos fornecem produtos microbianos bioativos de forma direta. O transplante de microbiota fecal (TMF) demonstrou potencial no reequilíbrio tanto da composição microbiana quanto das marcas epigenéticas a jusante. A terapia com fagos oferece direcionamento preciso às cepas patogênicas que impulsionam a desregulação epigenética. Os autores enfatizam que a integração de biomarcadores epigenéticos com o perfil do microbioma poderia possibilitar estratégias de diagnóstico e tratamento mais personalizadas e precoces tanto para a DII quanto para o CCR.