Heparina Mais Insulina Não É Melhor do que Insulina Isolada para Pancreatite Causada por Triglicerídeos Elevados

A pancreatite aguda hipertrigliceridêmica (HTG-AP) é uma condição grave e cada vez mais comum, especialmente na China, onde triglicerídeos elevados atualmente respondem por mais de 25% dos casos de pancreatite aguda. Em comparação com a pancreatite associada a cálculos biliares ou ao álcool, a HTG-AP tende a produzir inflamação sistêmica mais intensa, maiores taxas de disfunção orgânica persistente, mais complicações locais e maior mortalidade. Apesar da urgência clínica de reduzir rapidamente os triglicerídeos, nenhuma evidência de alta qualidade orientava previamente a escolha entre insulina, heparina, sua combinação ou purificação sanguínea. Tanto a insulina quanto a heparina ativam a lipoproteína lipase para acelerar a depuração dos triglicerídeos, e sua combinação tem sido amplamente utilizada de forma empírica — mas sem dados rigorosos de ensaios clínicos.

Este ensaio clínico randomizado multicêntrico, aberto, de grupos paralelos e de superioridade, incluiu 533 adultos entre 18 e 85 anos em 13 hospitais terciários na China, entre setembro de 2019 e abril de 2023. Os pacientes elegíveis tinham pancreatite aguda confirmada, triglicerídeos séricos basais entre 1.000 e 3.550 mg/dL e foram admitidos dentro de 48 horas do início dos sintomas. Os participantes foram randomizados para LMWH subcutânea (4.000 IU a cada 12 horas por 3 dias) associada à insulina (n=264) ou insulina isolada (n=269). O desfecho primário composto foi a ocorrência de disfunção orgânica de início recente e/ou mortalidade por todas as causas em 30 dias. O estudo foi dimensionado como um ensaio de superioridade.

O desfecho primário ocorreu em 66 pacientes (25,0%) no grupo LMWH mais insulina versus 76 pacientes (28,3%) no grupo insulina isolada (risco relativo 0,89; IC 95%, 0,67–1,17; P=0,40), não demonstrando superioridade. Ambos os grupos atingiram a meta de triglicerídeos abaixo de 500 mg/dL em uma mediana de 2 dias (P=0,94), indicando velocidade equivalente de redução lipídica. Os desfechos de segurança também foram comparáveis: eventos hemorrágicos de início recente (RR 0,61; IC 95%, 0,15–2,53; P=0,73), rebote de triglicerídeos (RR 0,53; IC 95%, 0,28–1,01; P=0,05) e eventos adversos relacionados ao medicamento (RR 0,79; IC 95%, 0,30–2,10; P=0,64) não diferiram significativamente entre os grupos.

Os resultados têm implicações clínicas e farmacológicas importantes. Como a insulina isolada alcança redução equivalente dos triglicerídeos com a mesma rapidez que a combinação, a ativação adicional da lipoproteína lipase pela LMWH parece clinicamente redundante nesse contexto. A ausência de benefício sobre disfunção orgânica e mortalidade sugere que a velocidade de redução dos triglicerídeos obtida pela insulina isolada já é suficiente, e que a gravidade residual da doença pode ser determinada por mecanismos além dos níveis circulantes de triglicerídeos — como toxicidade por ácidos graxos livres, cascatas inflamatórias ou lesão microvascular — que nenhum dos medicamentos aborda diretamente.

Algumas ressalvas atenuam essas conclusões. O ensaio foi aberto, o que pode introduzir viés de desempenho ou de aferição. A população do estudo era predominantemente mais jovem (mediana de idade de 39 anos), do sexo masculino (76%) e chinesa, limitando a generalização para populações mais velhas ou com maior diversidade étnica. O limite superior de triglicerídeos de 3.550 mg/dL excluiu os casos mais extremos, e a ausência de um grupo controle com insulina isolada e placebo significa que os efeitos absolutos da própria insulina sobre os desfechos permanecem não testados. Ainda assim, este é o maior e mais rigoroso ECR realizado até o momento em HTG-AP, fornecendo evidências robustas contra a adição rotineira de LMWH à insulina nessa condição.