Dietas Ricas em Fosfato Causam Hipertensão ao Sequestrar a Sinalização de Fatores de Crescimento no Cérebro

O fosfato inorgânico é onipresente nos alimentos processados como conservante e realçador de sabor, elevando a ingestão dietética média bem acima das doses diárias recomendadas. Embora o alto teor de fosfato seja há muito tempo conhecido por prejudicar a saúde cardiovascular em pacientes com doença renal crônica, seus mecanismos na população geral ainda são pouco compreendidos. Este estudo, publicado na Circulation, revela uma via centrada no cérebro — até então não reconhecida — que conecta o consumo excessivo de fosfato à hipertensão e à desregulação do sistema nervoso simpático.

Utilizando ratos Sprague-Dawley machos alimentados com dieta normofosforada (NP, 0,6%) ou hiperfosfatada (HP, 1,2%) por 12 semanas, os pesquisadores demonstraram que os animais do grupo HP desenvolveram pressão arterial média elevada e um reflexo pressor ao exercício (EPR) exacerbado — a resposta cardiovascular à contração do músculo esquelético. A dieta HP elevou significativamente o FGF23 sérico (15,3 vs. 8,9 pM) e, de forma crítica, o FGF23 no líquido cefalorraquidiano (8,3 vs. 7,2 pM), com correlação positiva significativa entre ambos. A proteína FGF23 estava elevada no tronco encefálico e no córtex cerebral, mas não no hipocampo, dos animais HP.

Para confirmar que o FGF23 circulante pode penetrar fisicamente no cérebro, FGF23 marcado com infravermelho foi injetado por via intravenosa e rastreado por microscopia de fluorescência. Ele foi detectado no plexo coroide, na medula oblonga, no núcleo do trato solitário (NTS), na medula ventrolateral rostral (RVLM) e na medula ventrolateral caudal (CVLM) — todos centros-chave de controle cardiovascular autonômico — mesmo em doses 100 vezes menores do que a dose padrão do marcador. Uma proteína controle de peso molecular semelhante (osteopontina) não foi detectada nessas regiões, descartando vazamento inespecífico.

A injeção intracerebroventricular (ICV) de PD173074, um inibidor pan-FGFR1–4, atenuou dramaticamente as respostas exacerbadas de atividade nervosa simpática renal (RSNA) e da PAM à contração muscular nos ratos HP (ΔRSNA reduzido de 84±53% para 32±25%; ΔMAP de 35±14 para 9±7 mmHg), sem afetar os animais NP. De forma marcante, a injeção periférica IV do mesmo inibidor não produziu efeito, confirmando que o efeito é central. A administração ICV de BLU9931, um inibidor relativamente seletivo de FGFR4, reproduziu esses resultados apenas nos ratos HP. Em contraste, AZD4547 (inibidor de FGFR1–3) e um peptídeo C-terminal do FGF23 que bloqueia a sinalização dependente de α-Klotho não produziram efeito significativo em nenhum dos grupos, apontando especificamente para o FGFR4 — que sinaliza de forma independente de α-Klotho — como o mediador crítico.

Esses resultados estabelecem um novo paradigma fisiopatológico: sobrecarga dietética de fosfato → elevação do FGF23 circulante → FGF23 atravessando a barreira hematoencefálica → ativação do FGFR4 no tronco encefálico → hiperativação simpática e hipertensão. Essa via é distinta da sinalização periférica clássica de FGF23/α-Klotho nos rins e no coração, representando um mecanismo central independente de dano cardiovascular induzido pelo fosfato.