Como o Envelhecimento e a Mecânica do Fluxo Sanguíneo Impulsionam a Deterioração Metabólica nas Paredes Arteriais

A aterosclerose, principal fator determinante das doenças cardiovasculares, é responsável por aproximadamente 40% das mortes em adultos acima de 65 anos. Embora os fatores genéticos e epigenéticos da disfunção endotelial já estejam bem caracterizados, como o metabolismo celular medeia especificamente a doença vascular relacionada ao envelhecimento permanece pouco explorado. Esta revisão abrangente sintetiza as evidências atuais sobre como o envelhecimento e as forças hemodinâmicas conspiram para reprogramar o metabolismo das células endoteliais (ECs) e acelerar a aterosclerose.

Na vasculatura saudável, as ECs são metabolicamente quiescentes, dependendo da glicólise aeróbica para aproximadamente 85% do seu ATP, em vez da fosforilação oxidativa (OXPHOS). Essa estratégia limita a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e preserva o oxigênio para os tecidos subjacentes. O estresse de cisalhamento laminar (LS) decorrente do fluxo sanguíneo estável reforça esse fenótipo protetor, mantendo a sinalização anti-inflamatória, a produção de óxido nítrico (NO) via eNOS e as defesas antioxidantes. Em contraste, o estresse de cisalhamento oscilatório perturbado (OS) — prevalente nas bifurcações e curvaturas arteriais — ativa redes de sinalização pró-aterogênicas, regula positivamente a glicólise mediada por PFKFB3 e induz inflamação.

O envelhecimento perturba profundamente a homeostase metabólica das ECs em múltiplas vias. A glicólise torna-se desregulada: o PFKFB3 é superexpresso em placas vulneráveis, promovendo angiogênese patológica, EndMT (transição endotelial-mesenquimal) e inflamação via NF-κB e HIF-1α. O lactato elevado proveniente de uma glicólise hiperativa acidifica o ambiente extracelular, compromete a função de barreira mediada pela VE-caderina e desencadeia a lactilação de histonas (por exemplo, H3K18la), reforçando epigeneticamente programas gênicos pró-aterogênicos. Por outro lado, a hipo-glicólise (por exemplo, a supressão de HK2 e PKM2 mediada por miR-143) também prejudica a função das ECs, evidenciando a necessidade de um equilíbrio glicólitico preciso.

O metabolismo de ácidos graxos é igualmente perturbado. Embora as ECs normalmente dependam da oxidação de ácidos graxos (FAO) para sustentar a síntese de nucleotídeos e o equilíbrio redox — e não para a produção direta de ATP —, o envelhecimento e o OS deslocam as ECs em direção ao acúmulo aberrante de lipídios, à FAO comprometida e à apoptose induzida por ceramida. O metabolismo de aminoácidos — particularmente as vias da glutamina e da arginina — também é perturbado, reduzindo a síntese de NO e depletando precursores antioxidantes. A disfunção mitocondrial, incluindo atividade comprometida da cadeia transportadora de elétrons, elevação de ROS, redução das razões NAD+/NADH e mitofagia deficiente, agrava ainda mais o estresse oxidativo e a inflamação em ECs envelhecidas.

A revisão destaca metodologias emergentes para caracterizar o metabolismo das ECs in situ, incluindo metabolômica de célula única, rastreamento de isótopos estáveis e modelos em câmaras de fluxo que replicam as condições fisiológicas de cisalhamento. Do ponto de vista terapêutico, alvos como inibidores de PFKFB3, precursores de NAD+ (NMN, NR), ativadores de SIRT1/AMPK e indutores de mitofagia mostram potencial para restaurar a homeostase metabólica das ECs. Os autores argumentam que uma perspectiva metabólica em nível sistêmico é essencial para o desenvolvimento de intervenções que previnam ou retardem a aterosclerose em populações que envelhecem.