Como os Distúrbios Ovarianos Aceleram o Envelhecimento Cerebral por meio do Desequilíbrio Hormonal

Mulheres com distúrbios ovarianos enfrentam não apenas desafios relacionados à fertilidade, mas também um risco significativamente elevado de declínio cognitivo, transtornos de humor e doenças neurodegenerativas no decorrer da vida. Esta mini-revisão de 2025, conduzida pela Brown University e pelo Women and Infants Hospital, sintetiza as evidências atuais que ligam o desequilíbrio do eixo HPO ao envelhecimento cerebral, argumentando que o campo tem se concentrado de forma demasiadamente restrita na reposição de estrogênio, negligenciando os papéis das gonadotrofinas e da progesterona.

O eixo HPO funciona como um circuito de retroalimentação endócrina rigidamente regulado: o GnRH do hipotálamo estimula a liberação hipofisária de FSH e LH, que por sua vez ativam os folículos ovarianos para produzir estradiol e progesterona. Esses hormônios sexuais retroalimentam o sistema, suprimindo a liberação adicional de gonadotrofinas. Nos distúrbios ovarianos — menopausa, insuficiência ovariana primária (IOP) e síndrome dos ovários policísticos (SOP) — esse equilíbrio é perturbado de maneiras distintas, porém sobrepostas. A menopausa e a IOP caracterizam-se por níveis elevados de FSH e LH, acompanhados de baixos níveis de estradiol e progesterona. A SOP apresenta LH elevado, hiperandrogenismo e AMH elevado, com ovulação irregular que leva à deficiência de progesterona e ao excesso relativo de estrogênio.

A revisão detalha como o estradiol exerce efeitos neuroprotetores bem documentados por meio dos receptores de estrogênio no cérebro, favorecendo a plasticidade sináptica, reduzindo o acúmulo de beta-amiloide e modulando a neuroinflamação. No entanto, ensaios clínicos de terapia de reposição hormonal apenas com estrogênio não conseguiram reduzir o risco de demência em mulheres acima de 65 anos, sugerindo uma janela crítica de intervenção e apontando para mecanismos adicionais. Demonstrou-se que o LH circulante elevado promove a fosforilação da tau e a produção de beta-amiloide, implicando diretamente o excesso de gonadotrofinas — e não apenas a deficiência hormonal — na neurodegeneração. Da mesma forma, níveis elevados de FSH correlacionam-se com perda óssea acelerada e disfunção metabólica, com evidências emergentes de sinalização direta do receptor de FSH no cérebro.

A inflamação sistêmica surge como um fator secundário determinante. Condições como a SOP geram inflamação crônica de baixo grau por meio de estresse oxidativo e disfunção mitocondrial nas células da granulosa, reduzindo a esteroidogênese e a qualidade dos embriões. A IOP também tem sido associada à inflamação crônica de baixo grau, que acelera os fenótipos de envelhecimento. A revisão observa que mulheres com endometriose têm o dobro de probabilidade de apresentar transtornos mentais e que, mesmo nos casos assintomáticos, são observadas alterações estruturais cerebrais, sugerindo mecanismos hormonais e inflamatórios que vão além da dor isoladamente.

Os autores defendem modelos experimentais multissistêmicos que tratem cada componente do eixo HPO — estradiol, progesterona, FSH e LH — como efetores individuais sobre a saúde neuronal, em vez de homogeneizar seus efeitos. Eles advogam por pesquisas sobre terapias direcionadas às gonadotrofinas e por uma melhor caracterização da janela perimenopausal como período crítico de intervenção, antes que as alterações cerebrais irreversíveis se consolidem.