Como o Envelhecimento das Células-Tronco Funciona e o Que os Cientistas Estão Fazendo para Revertê-lo

À medida que a população global envelhece rapidamente — com mais de 200 milhões de pessoas com 65 anos ou mais somente na China e a OMS projetando que uma em cada seis pessoas no mundo terá mais de 65 anos até 2050 —, a demanda por terapias regenerativas eficazes se intensificou. As células estromais/tronco mesenquimais (MSCs) representam uma das terapias celulares mais avaliadas clinicamente, com quase 1.500 ensaios registrados, mas seu potencial terapêutico é criticamente comprometido pela senescência, seja decorrente da idade do doador ou da expansão prolongada in vitro.

Esta revisão abrangente de 2025, proveniente de instituições de pesquisa chinesas, caracteriza sistematicamente a senescência das MSCs em múltiplas dimensões. As MSCs senescentes exibem marcadores morfológicos distintos — morfologia aumentada e achatada, semelhante a um "ovo frito" — além de regulação negativa de marcadores de superfície canônicos (CD73, CD90, CD105) e regulação positiva de indicadores de senescência como CD26 e CD264. Intracelularmente, a atividade da SA-β-gal aumenta, a expressão de p16, p21 e p53 se eleva, e a parada do ciclo celular torna-se permanente em G0. Os autores também destacam biomarcadores emergentes, incluindo a α-l-fucosidase (α-fuc), o DNA circular extracromossômico (eccDNA) e os níveis intracelulares de ATP como indicadores complementares de senescência.

Uma característica central das MSCs senescentes é o fenótipo secretório associado à senescência (SASP), caracterizado pela secreção de IL-6, IL-8/CXCL8, MCP-1/CCL2 e proteínas de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina (IGFBPs). Esses fatores propagam a senescência para células vizinhas por meio de sinalização parácrina, amplificam a inflamação da medula óssea e contribuem para a osteoporose relacionada à idade. As principais vias de sinalização que impulsionam essas alterações incluem p38MAPK/NF-κB, p53/p21/Rb, p16/Rb, PI3K/AKT/mTOR e cascatas de ROS-prostaglandina. Funcionalmente, as MSCs senescentes apresentam proliferação reduzida, migração prejudicada (com diminuição da expressão de CXCR4, CXCR7 e MMP), capacidade antioxidante diminuída (menores níveis de SOD1-3, GPX e catalase) e uma mudança tendenciosa de diferenciação, favorecendo a adipogênese em detrimento da osteogênese.

A seção mais translacional da revisão examina intervenções de rejuvenescimento. Estas incluem reprogramação epigenética parcial utilizando fatores de Yamanaka (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc), abordagens farmacológicas com senolíticos (por exemplo, dasatinib e quercetin) e senomórficos (rapamicina visando mTOR), pré-condicionamento hipóxico para reduzir ROS e aprimorar a estaminidade, e estratégias baseadas em vesículas extracelulares ou exossomos que transferem sinais rejuvenescedores sem reprogramação celular completa. Abordagens de engenharia genética e condições otimizadas de cultivo (cultura em esferoides 3D, suplementação antioxidante) também são discutidas como melhorias práticas no processo de fabricação.

A revisão conclui que superar a senescência das MSCs é essencial para concretizar todo o potencial das terapias personalizadas e universais baseadas em MSCs. Embora existam múltiplas estratégias promissoras, a padronização dos métodos de detecção de senescência e a validação em ensaios clínicos de larga escala permanecem etapas críticas antes que essas abordagens de rejuvenescimento possam ser amplamente implementadas.