Como Revestimentos de Açúcar em Anticorpos Impulsionam Doenças Neuroimunes e Novos Tratamentos

A glicosilação — a fixação enzimática de cadeias de açúcar (glicanos) a proteínas — é uma modificação pós-traducional crítica presente em aproximadamente metade de todas as proteínas. Nas imunoglobulinas (anticorpos), a glicosilação molda profundamente a função imunológica. Esta revisão de 2025, da Universidade Central do Sul, concentra-se na IgG, o anticorpo sérico mais abundante, e em sua N-glicosilação na asparagina 297 (Asn297) na região Fc — o sítio que governa mais diretamente as funções efetoras do anticorpo, como ativação do complemento, citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e fagocitose.

A revisão abrange sistematicamente cinco grandes doenças neuroimunológicas: esclerose múltipla (EM), distúrbio do espectro da neuromielite óptica (NMOSD), síndrome de Guillain-Barré (GBS), polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP) e miastenia gravis (MG). Em todas as cinco condições, emerge um padrão convergente de glicosilação — redução da galactosilação, redução da sialilação e redução da fucosilação central na IgG. Essas alterações não são triviais: a baixa galactosilação prejudica a sinalização anti-inflamatória via FcγRIIb e Dectina-1; a sialilação reduzida elimina a capacidade da IgG de acionar as vias inibitórias SIGN-R1/DC-SIGN, que normalmente suprimem a inflamação; e a diminuição da fucosilação central, paradoxalmente, potencializa a ADCC ao aumentar a afinidade pelo FcγRIIIa, amplificando o dano tecidual mediado por células NK e macrófagos.

É importante destacar que a revisão argumenta que a glicosilação da IgG pode explicar por que o título de anticorpos isoladamente não se correlaciona de forma confiável com a gravidade da doença em condições como MG e NMOSD. O mesmo anticorpo no mesmo título pode ser mais ou menos patogênico dependendo de sua decoração com glicanos. Perfis de glicanos específicos para cada doença também acompanham os estados de recidiva versus remissão na EM e no NMOSD, sugerindo utilidade como biomarcadores dinâmicos.

No que diz respeito ao tratamento, a revisão destaca duas estratégias promissoras. A primeira consiste na engenharia de anticorpos monoclonais terapêuticos com perfis de glicanos personalizados — como anticorpos afucosilados para potencializar a ADCC em alvos tumorais ou infecciosos, ou IgG hipersialilada para mimetizar os efeitos anti-inflamatórios da imunoglobulina intravenosa (IVIg). A segunda estratégia utiliza glicosidases (enzimas que clivam açúcares específicos) para modular a glicosilação endógena da IgG in vivo, abordagem que já começa a ser explorada em investigações clínicas iniciais para doenças autoimunes.

A revisão também aborda a glicosilação do Fab da IgG, presente em 15–25% das IgGs circulantes e adquirida durante a hipermutação somática. Os glicanos do Fab podem modular a afinidade de ligação ao antígeno e são particularmente relevantes nos anticorpos patogênicos antígeno-específicos em doenças como a MG. De modo geral, os autores apresentam a glicosilação da IgG como uma marca molecular da doença que conecta o mecanismo molecular à oportunidade translacional, justificando estudos dedicados em neuroimunologia.